cimetidin: en gennemgang af den seneste udvikling og rapporter i kutan medicin Noah Scheinfeld, MD Dermatology Online Journal 9(2): 4

Institut for dermatologi, St. Luke ‘ s-Roosevelt Hospital Center, Ny York. [email protected]

abstrakt

cimetidin, godkendt af FDA til hæmning af mavesyresekretion, er blevet anbefalet for en række dermatologiske sygdomme. De kutane anvendelser og immunologiske virkninger af cimetidin er blevet undersøgt aktivt i løbet af de sidste par år, og denne gennemgang opsummerer litteraturen akkumuleret siden 1997.

introduktion

flere anmeldelser har vurderet brugen af cimetidin i dermatologi i det sidste årti. Siden den sidste gennemgang blev offentliggjort i 2000, er der offentliggjort over 500 artikler om cimetidin. Faktisk er cimetidin en mest aktivt undersøgt medicin, og mere end 1.000 artikler om det er blevet offentliggjort i de sidste 5 år. For at give hudlæger mulighed for at holde sig ajour med udviklingen i brugen af denne medicin, opsummerer denne gennemgang litteraturen siden 1997 om de kutane fordele og bivirkninger af cimetidin og dets immunologiske virkninger.

cimetidin-godkendte anvendelser, bivirkninger og lægemiddelinteraktioner

cimetidin er godkendt af FDA til reduktion af udskillelsen af mavesyre. Det bruges til at lindre symptomerne på mavesårssygdom, erosiv gastroøsofageal reflukssygdom og hypersekretoriske tilstande, herunder Collinger-Ellison syndrom og multiple endokrine adenomer. Det er tilgængeligt i håndkøb og på recept. I dermatologi er det mest almindeligt anvendt til behandling af vorter, urticaria og mastocytose.

cimetidin tages generelt uden dårlig virkning. Dets bivirkninger inkluderer svimmelhed og mild somnolens (i doser på 800-1600 mg/dag), en reversibel konfusionstilstand (især hos ældre med allerede eksisterende nyre-eller leversygdom), gastrointestinal forstyrrelse, gynækomasti (kan forekomme, hvis behandlingsperioden er større end 1 måned), reversibel dosisrelateret stigning i serumtransaminaser og dosisrelaterede stigninger i plasmakreatinin.

cimetidin kan producere signifikant hæmning af cytochrom P450 (CYP) 1A2, 2C9, 2D6 og 3A4 P450 isoformer. Af disse isoformer er klinisk signifikant hæmning vigtigst med CYP 3A4 og 1A2. Det påvirker ikke CYP 1A1 i rottemodeller. Klinisk relevante interaktioner omfatter theophyllin, aminophyllin, metoprolol, nifedipin og kinidin. Interaktionen med betablokkere, metoprolol og propranolol, resulterer i signifikant sinus bradykardi og hypotension. Det interagerer ikke med atenolol og nadolol. Det er en af de mest almindelige måder at behandle sygdommen på. Oral cimetidin forlænger absorptionen af clarithromycin. Cimetidin er blevet undersøgt for dets antimalariale egenskaber i nærvær eller fravær af chlorokin eller pyrimethamin og viste sig at være synergistisk med dem. Det ser ud til, at cimetidin er sikkert under graviditet.

Immunologi

cimetidin har immunmodulerende virkninger, der inkluderer blokering af suppressor T-celler og letter cellemedieret immunitet (CMI). Den histamininducerede opregulering af IL-6-og IL-8-produktionen kan imidlertid ophæves fuldstændigt ved en kombination af pyrilamin og cimetidin. Hos patienter med allergisk rhinitis reducerer cimetidin antallet af CD4+ og øger antallet af CD8+ lymfocytter. Cimetidin og famotidin reducerer let O2-eller H2O2-produktionen af neutrofiler på en dosisafhængig måde, selvom ranitidin ikke gør det. Cimetidin hæmmer nitrat – associeret nitratproduktion i en bløddelsbetændelsesmodel for heste. Det nedsætter interleukin 6-produktionen af humane keratinocytter. Det kan blokere celleproliferation og C-ræv gentranskription. Det kan også have en rolle i at undertrykke forsinkede overfølsomhedsreaktioner. Den nøjagtige rolle, som disse immunologiske virkninger spiller i behandlingen af klinisk sygdom, er endnu ikke defineret.

almindelige vorter hos voksne

i de sidste 5 år er der endelig udført dobbeltblinde, placebokontrollerede studier på cimetidin til behandling af almindelige vorter. Disse undersøgelser har vist, at det er ineffektivt; denne ineffektivitet vises tydeligst hos voksne. Nogle går stadig ind for overvejelse af dets anvendelse i en dosis på 40 mg/kg/dag, men de fleste korrekturlæsere gør det ikke.

cimetidins rolle hos børn er et mere åbent spørgsmål. I en 3-måneders åben undersøgelse af 47 patienter med multiple, ikke-genital, virale vorter, der blev behandlet med oral cimetidin, blev 56% af børnene ryddet og 44% af de voksne ryddet. I en placebokontrolleret undersøgelse var effekten imidlertid ikke statistisk bedre end placebo, selvom der blev foreslået en tendens til effekt for yngre forsøgspersoner. Desuden gav et prospektivt, randomiseret, kontrolleret forsøg med 40 patienter (62% under 15 år) negative resultater. I tilfælde, hvor brugen af topiske lægemidler ikke er mulig, kan cimetidin stadig have en rolle i behandlingen af vorter hos børn. Interessant nok beskrev en nyligt rapporteret sag imidlertid en markant forbedring hos en 16-årig dreng med epidermodysplasi efter tre måneders oral cimetidin ved 40 mg/kg/dag. Intet tilbagefald forekom over en seks måneders opfølgningsperiode.

en lovende vej til brug af cimetidin til behandling af vorter er i forbindelse med andre terapier. Parsad et al. har rapporteret, at et kombinationsregime med cimetidin og levamisol er bedre end cimetidin alene til behandling af vorter hos voksne og børn. Levamisol er en immunmodulator, der er godkendt af FDA til brug sammen med 5-fluorouracil til behandling af tyktarmskræft. Den oprindelige anvendelse af levamisol var som en antihelminthic.

kønsvorter og papillomatose

cimetidin har vist sig at være nyttigt til behandling af condylomata acuminata og papillomatose. Fire børn behandlet med omfattende condylomata acuminata i køns-og perigenitale områder blev behandlet med cimetidin 30-40 mg/kg; clearing af deres condylomata blev noteret 24 måneder efter behandlingen. Cimetidin var effektivt til behandling af recidiverende respiratorisk papillomatose og recalcitrant, diffus konjunktival papillomatose.

Molluscum contagiosum

Molluscum contagiosum, en almindelig sygdom hos børn forårsaget af en koppevirus, er blevet behandlet med cimetidin. I en dosis på 30-40 mg/kg/dag er den blevet brugt som behandling for børn og voksne. Hos to patienter, den ene med 60 læsioner og den anden med 200 læsioner, ryddede cimetidin ved 40 mg/kg/dag i fire opdelte doser i seks uger alle læsioner. Andre undersøgelser finder det imidlertid ineffektivt. Der er ingen evidens fra dobbeltblinde, placebokontrollerede studier for, at cimetidin renser molluscum contagiosum.

Urticaria og andre mastcellemedierede sygdomme

cimetidin ser ud til at have en rolle i behandlingen af kronisk idopatisk urticaria og nogle andre typer urticaria, når de anvendes i kombination med forskellige H1-blokkere. Til symptomatisk dermatografi synes kombinationen af en antihistamin og en H2-antagonist, såsom chlorpheniramin og cimetidin, at være effektiv. Cimetidin kan også øge latenstiden for varmeinduceret urticaria. Det ser ud til, at et kombinationsregime af H1-blokkere, H2-blokkere og mastcellestabilisatorer giver delvis lindring til patienterne med mastocytose. Scombroid fiskforgiftning er blevet behandlet med cimetidin.

melanom

på grund af dets funktion som immunmodulator har forskere brugt cimetidin til forskning i melanom. Hos heste er det blevet brugt til behandling af melanom, selvom der ikke er fundet nogen fordel. Hos immunodeficiente mus med transplanterede melanomcellelinjer synes administration af cimetidin kombineret med tamoksifen at nedsætte melanomvæksten. Det skal bemærkes, at Levamisol, nævnt ovenfor, er blevet grundigt evalueret som en immunmodulator til forbedring af melanom uden signifikant virkning.

eosinofile dermatoser

flere eosinofile dermatoser har reageret på cimeditin. Det var vellykket, når det blev brugt til eosinofil fascitis (men efter et 5-måneders kursus blev det afbrudt på grund af bivirkninger). Det er blevet brugt til behandling af eosinofil pustulær folliculitis hos børn. De gavnlige virkninger kan være et resultat af sammenhængen mellem histamin, mastceller og eosinofiler i allergi og allergisk sygdom.

kutane virkninger: kløe og hudintegritet

cimetidin var nyttigt til behandling af kløe efter en forbrændingsskade. I en undersøgelse, der kontrollerede virkningen af topiske lægemidler, viste en kombination af cetirisin-cimetidin en dramatisk forbedring efter 1 og 6 timer og en moderat forbedring 12 timer efter den indledende administration af medicinen sammenlignet med en diphenhydramin-placebo-kombination. Oral cimetidin fremskyndede genopretningen af hudbarrierefunktionen efter forstyrrelse i et tørt miljø, men histamin og histamin H2-receptoragonist, dimaprit, forsinket barrierereparation.

periodisk feber, apthous stomatitis, pharyngitis, adenitis (PFAPA) syndrom

cimetidin har en værdifuld rolle i behandling af PFAPA syndrom. I en undersøgelse var det som en effektiv førstelinjebehandling for PFAPA ved 20 mg/kg/dag, der hærdede 49 ud af 83 patienter. Alternativt anfører andre myndigheder, at glukokortikoider er de mest effektive til at kontrollere symptomer. Tonsillektomi og cimetidinbehandling var forbundet med remission hos et lille antal patienter. I en anden undersøgelse af 8 børn var cimetidin effektivt uden bivirkninger.

akut intermitterende porfyri

cimetidin er blevet foreslået som behandling for akut intermitterende porfyri. Dens rolle synes at være som en andenlinjebehandling til intravenøs hemin, hvilket er dyrt, men synes at være mere effektivt end øget kulhydratindtag. I en dosis på 800 mg/dag kan cimetidin også have en rolle i profylaksen af akutte episoder ved at opretholde en baseline-undertrykkelse af ALA-syntaseaktivitet.

inhibering af Dapson-toksicitet

en af de vigtigste anvendelser af cimetidin i dermatologisk terapi er at reducere dapsoninduktionen af methemoglobinæmi. Dette er en af de mest almindelige årsager til, at dapson er en af de mest almindelige typer af dapson. Denne strategi tillader vedligeholdelse af højere daglige doser af dapson, nogle gange endda over 200 mg. I en undersøgelse holdt samtidig administration af cimetidin og dapson methemoglobinniveauerne på 30% Under kontrolværdierne i næsten tre måneder. Otte patienter med dermatitis herpetiformis, lineær IgA-sygdom eller folliculitis decalvans, som var i langvarig dapsonbehandling (50-100 mg dagligt), tilsatte cimetidin, 1,6 g dagligt, i tre måneder. Deres gennemsnitlige methemoglobinniveau faldt fra en baseline på 5, 5 g/dl til 3, 9 g/dl i den tredje uge. Værdierne forblev lave indtil uge 12, hvor der var en tilbagevenden til baseline. Der var ingen ændring i hæmoglobinniveauet fra baseline (gennemsnit 12.7 g / dl) under cimetidinbehandling. Der var dog et markant fald i den visuelle analoge score for hovedpine. Patienterne rapporterede også et signifikant fald i sløvhed. Disse forbedringer var ikke forbundet med nogen forringelse af kontrollen med de forskellige hudlidelser. Lignende fund blev opnået i en tidligere undersøgelse med dermatitis herpetiformis-patienter.

hos rotter har cimetidin vist sig at være mere effektivt end ranitidin eller famotidin til reversibel inhibering af den toksiske metaboliske vej, der producerer dapson ‘ s metabolit. Cimetidin syntes heller ikke at hæmme afgiftningsvejene for dapson eller cytosolisk acetylering på grund af dets større affinitet for cytokrom P-450.

kutane bivirkninger

På trods af dets almindelige anvendelse har cimetidin få kutane bivirkninger. Det kan forårsage en forsinket overfølsom reaktion og fast lægemiddeludbrud. Det er rapporteret at udfælde erythema multiforme og toksisk epidermal nekrolyse. Krydsreaktion med famotidin for at inducere erythema multiforme er rapporteret i tilfælde, hvor cimetidinrelateret erythema multiforme allerede er forekommet.

konklusioner

cimetidin har endnu ikke vist sig at være en effektiv monoterapi til dermatologiske sygdomme. Det ser ud til, at cimetidin sandsynligvis er mest effektivt, når det bruges sammen med andre lægemidler. På samme måde som Levamisol til sidst viste sig at være en effektiv sekundær medicin sammen med 5-fluorouracil til behandling af tyktarmskræft, vil cimetidin sandsynligvis blive bevist nyttigt uden for dets anvendelse som antacida. Lovende anvendelser omfatter behandling af urticaria i forbindelse med andre antihistaminer og behandling af vorter i forbindelse med levamisol. Derudover kan cimetidins hæmmende virkning på metabolismen af dapson, chlorokin og pyrimethamin hjælpe dermatologisk terapi ved at opretholde medicinniveauer og mindske toksicitet. De multiple immunmodulerende virkninger af cimetidin er signifikante, men dårligt forstået. Da dets immunologiske virkninger belyses, vil der opstå nye anvendelser.

1. Aram H. cimetidin i dermatologi. Int J Dermatol 1987;26:161-6.
2 . D, Rothe MJ.Unapproved dermatologic indications for H2 receptor antagonists, cromolyn sodium, and ketotifen. Clin Dermatol 2000;18:103-11.
3. Martinez C, Albet C, Agundez JA, Herrero E, Carrillo JA, Marquez M, Benitez J, Ortiz JA. Comparative in vitro and in vivo inhibition of cytochrome P450 CYP1A2, CYP2D6, and CYP3A by H2-receptor antagonists. Clin Pharmacol Ther 1999;65:369-76.
4. Levine M, Law EY, Bandiera SM, Chang TK, Bellward GD. In vivo cimetidine inhibits hepatic CYP2C6 and CYP2C11 but not CYP1A1 in adult male rats. J Pharmacol Exp Ther 1998;284:493-9.
5. Michalets EL. Update: klinisk signifikante cytokrom P-450 lægemiddelinteraktioner. Farmakoterapi 1998; 18: 84-112.
6. Jærv se hepatotoksicitet af lægemiddelterapi s.780-797 i omfattende dermatologisk lægemiddelterapi SE jærv ed. Saunders Philadelphia 2001.

7. Bormann G, Gaber G, Fischer M, Marsch toilet. Dapson i rosacea fulminans. J Eur Acad Dermatol Venereol 2001; 15: 465-7.
8. Amsden GV, Cheng KL, Pelokin CA, Nafsiger AN. Oral cimetidin forlænger absorptionen af clarithromycin. Antimicrob Agenter Chemother 1998; 42:1578-80.
9. A, Dai, Cerami A, Berger BJ. Synergisme af cimetidin med anti-malariale midler.J Parasitol 1997; 83: 960-3.
10. Brug af cimetidin og ranitidin til gravide kvinder og graviditetsresultater. Am J Epidemiol 1999; 150: 476-81.
11. Kohda F, Koga T, Uchi H, Urabe K, Furue M. Histamininduceret IL-6 og IL-8 produktion moduleres differentielt af IFN-gamma og IL-4 i humane keratinocytter. J Dermatol Sci 2002; 28: 34-41.
12. Yang PC, Liu T, Chang TY, Fan DS. Virkningen af H2-antagonisten cimetidin på antallet af CD4+ og CD8+ celler i næseslimhinden hos patienter med allergisk rhinitis.Clin Otolaryngol 1997; 22: 93-5.
13. Cimetidin, ranitidin og famotidin påvirker de humane neutrofile funktioner. Anesth Analg 1999; 89: 218-24.
14. Hunter RP, Short CR, McClure JR, Koch CE, VanSteenhouse JL, Dees AA. Cimetidin hæmmer nitratassocieret nitratproduktion i en bløddelsbetændelsesmodel i hesten. J Vet Pharmacol Ther 1999; 22: 136-47.
15. Shinoda s, Kameyoshi Y, Hide M, Morita E, Yamamoto S. histamin forbedrer UVB-induceret IL-6-produktion af humane keratinocytter. Arch Dermatol Res 1998; 290: 429-34.
16. Aktivering af den humane histamin H2-receptor er forbundet med celleproliferation og c-fos-gentranskription. Am J Physiol 1997 Dec;273: C2037-45.
17. Cherian M, Morris D. cimetidin forhindrer undertrykkelse af forsinket overfølsomhed i en dyremodel af hæmoragisk shock. Skade 2002;33:673.
18. Bigby M. Slangeolie til det 21.århundrede. Arch Dermatol 1998; 134:1512-4.
19. Leman JA, Benton EC. Verrucas. Retningslinjer for ledelse. Am J Clin Dermatol 2000; 1: 143-9.
20. Allen AL, Siegfried EC. Hvad er nyt i human papillomavirusinfektion. Curr Opin Pediatr 2000; 12: 365-9.
21. Fischer G, Rogers M. cimetidin terapi til vorter hos børn. J Am Acad Dermatol 1997; 37: 289-90.
22. Gooptu C, Higgins CR, James MP. Behandling af virale vorter med cimetidin: en åben undersøgelse. Clin Dermatol 2000; 25: 183-5.
23. Rogers CJ, Gibney MD, Siegfried EF, Harrison BR, Glaser da. Cimetidinbehandling til recalcitrant vorter hos voksne: er det bedre end placebo? J Am Acad Dermatol 1999; 41: 123-7.
24. Karabulut AA, Sahin S, Eksioglu M. er cimetidin effektiv til nongenital vorter: en dobbeltblind, placebokontrolleret undersøgelse. Arch Dermatol 1997; 133:533-4. 25. Micali G, Nasca MR, Dall ‘ Oglio F, Musumeci ML. Cimetidinbehandling til epidermodysplasia verruciformis. J Am Acad Dermatol 2003; 48: S9-10.

26. Parsad D, Saini R, Negi KS. Sammenligning af kombination af cimetidin og Levamisol med cimetidin alene til behandling af recalcitrant vorter. Australas J Dermatol 1999; 40:93-5.
27. Parsad D, Pandhi R, Juneja A, Negi KS. Cimetidin og Levamisol versus cimetidin alene for genstridige vorter hos børn. Pediatr Dermatol 2001; 18: 349-52.
28. Franco I. Oral cimetidin til behandling af genital og perigenital vorter hos børn. J Urol 2000;164:1074-5.
29. Harcourt JP, Leighton SE. Cimetidinbehandling for tilbagevendende respiratorisk papillomatose. Int J Pediatr Otorhinolaryngol 1999;51: 109-13.
30. Shields CL, Lally MR, Singh AD, Shields JA, Nuinski T. Oral cimetidin (Tagamet) til recalcitrant, diffus konjunktival papillomatose. Am J Ophthalmol 1999;128:362-4.
31. Yashar SS, Shamiri B. Oral cimetidine treatment of molluscum contagiosum. Pediatr Dermatol 1999;16:493.
32. Husar K, Skerlev. M. Molluscum contagiosum from infancy to maturity. Clin Dermatol 2002;20:170-2.
33. Sharma AK. Cimetidine therapy for multiple molluscum contagiosum lesions. Dermatology 1998;197:194-5.
34. Cunningham BB, Paller AS, Garzon M. Inefficacy of oral cimetidine for nonatopic children with molluscum contagiosum. Pediatr Dermatol 1998;15:71-2.
35. Negro-Alvarez JM, Miralles-Lopez JC. Chronic idiopathic urticaria treatment. Allergol Immunopathol (Madr) 2001;29:129-32.
36. Sharma JK, Miller R, Murray S. kronisk urticaria: et canadisk perspektiv på mønstre og praktiske ledelsesstrategier. J Cutan Med Surg 2000: 4: 89-93.
37. Lee EE, Maibach Hej. Behandling af urticaria. En evidensbaseret evaluering af antihistaminer. Am J Clin Dermatol 2001; 2: 27-32.
37. Skrebova N, Takivaki H, Miyaoka Y, Arase S. lokaliseret varme urticaria: en klinisk undersøgelse ved hjælp af laser Doppler strømningsmetri. J Dermatol Sci 200; 26: 112-8.
39. Mardones P, Moyano C, Pena K, Kvjada C. systemisk mastocytose: klinisk tilfælde. Rev Med Chil 1998; 126:823-7.
40. Guss DA. Scombroid fish poisoning: successful treatment with cimetidine. Undersea Hyperb Med 1998;25:123-5.
41. MacGillivray KC, Sweeney RW, Del Piero F. Metastatic melanoma in horses. J Vet Intern Med 2002;16:452-6.
42. Szincsak N, Hegyesi H, Hunyadi J, Martin G, Lazar-Molnar E, Kovacs P, Rivera E, Falus A, Juhasz I. Cimetidine and a tamoxifen derivate reduce tumour formation in SCID mice xenotransplanted with a human melanoma cell line. Melanoma Res 2002;12:231-40.
43. Ristic B, Zecevic RD, Karadaglic DJ. Treatment of eosinophilic fasciitis with cimetidine. Vojnosanit Pregl 2001; 58: 437-40.

44. Rogers M. vellykket behandling af eosinofil pustulose med oral cimetidin. Pediatr Dermatol 1999; 16: 335-6.
45. Han er en af de mest kendte i verden, og han er en af de mest kendte i verden. Brænd sår kløe kontrol ved hjælp af H1 og H2 antagonister. J Brænde Pleje Rehabil 2001; 22(4):263-8.
46. Ashida Y, Denda M, Hirao T. histamin H1-og H2-receptorantagonister fremskynder reparation af hudbarrierer og forhindrer epidermal hyperplasi induceret af barriereforstyrrelser i et tørt miljø. J Invest Dermatol 2001; 116:261-5.
47. Han er en af de mest kendte i verden. Pfapa syndrom (periodisk feber, Aphthous stomatitis, Pharyngitis, Adenitis).Clin Rheumatol 1999; 18: 207-13.
48. Pillet P, Ansoborlo S, Carrere a, Perel Y, Guillard JM. (P)FAPA syndrom: værdi af cimetidin. Arch Pediatr 2000; 7: 54-7.
49. Thomas KT, Feder HM Jr. Periodisk febersyndrom hos børn. J Pediatr 1999; 135: 15-21.
50. Schibler a, Birrer P, Vella S. PFAPA syndrom: periodisk feber, adenitis, pharyngitis og aphthous stomatitis. 1997; 127: 1280-4.
51. Sasaki H. En ny tilgang til behandling af akut porfyri. Praktikant Med 1999; 38: 307-8.
52. Rogers PD. Cimetidin til behandling af akut intermitterende porfyri. Ann Pharmacother 1997; 31: 365-7.
53. Coleman MD. Dapson toksicitet: nogle aktuelle perspektiver. Gen Pharmacol 1995; 26 (7): 1461-7.
54. Coleman MD, Coleman NA. Lægemiddelinduceret methæmoglobinæmi. Behandling spørgsmål. Stof Saf 1996; 14 (6):394-405.
55. Rhodes LE, Tingle MD, Park BK, Chu P, Verbov JL, Friedmann PS. Cimetidin forbedrer det terapeutiske / toksiske forhold mellem dapson hos patienter i kronisk dapsonbehandling. Br J Dermatol 1995;132(2):257-62.
56. Coleman MD, Rhodes LE, Scott AK, Verbov JL, Friedmann PS, Breckenridge AM, Park BK. Anvendelse af cimetidin til reduktion af dapsonafhængig methæmoglobinæmi hos dermatitis herpetiformis-patienter. Br J Clin Pharmacol 1992; 34 (3): 244-9.
57. Malvara, Pereira CP, Santos AC, København RH. Virkninger af H (2)-receptorantagonister på dapson-induceret methæmoglobinæmi hos rotter. Pharmacol Res 2002; 45 (4): 269-73.
58. Evans RD, Yoho R, Eberly M, Donohoe S. cimetidin og en forsinket overfølsomhedsreaktion. Clin Podiatr Med Surg 2000; 17: 371-5.
59. Helmbold P, Hegemann B, Dickert C, Marsch toilet. Symmetrisk psykotrop og nonpigmenterende fast lægemiddeludbrud på grund af cimetidin (såkaldt bavian syndrom) dermatologi 1998;197:402-3.
60. Burford B. cimetidin-induceret toksisk epidermal nekrolyse. Am J Sundhed Syst Pharm 1998; 55:163-4.
61. Famotidin – induceret erythema multiforme: krydsfølsomhed med cimetidin. Ann Praktikant Med 1999; 131: 795.