hvad enhver kliniker skal vide
kliniske træk og forekomst
Cytomegalovirus (CMV) har en høj seroprevalens, hvor 58,3% af amerikanske kvinder i reproduktiv alder tester positive og næsten universel eksponering efter middelalderen.Forekomsten hos Meksikanske amerikanere og ikke-spansktalende sorte er højere, selv når man justerer for andre egenskaber. 520.000 kvinder i den fødedygtige alder oplever en primær CMV-infektion hvert år.
selvom prævalensen er høj, forbliver der en stor population af kvinder, der er modtagelige for primær CMV-infektion under graviditet. Human CMV er den mest almindelige virale intrauterin infektion, der forårsager medfødte misdannelser. Derudover er medfødt CMV den førende årsag til sensorineural høretab og den førende infektiøse årsag til hjerneskade hos børn.
frekvensen af primær CMV-infektion under graviditet varierer mellem 1-4% af seronegative kvinder. En stor befolkningsbaseret undersøgelse af spædbørn viste, at fødselsprævalensen af CMV-infektion er 0,5%. Cirka 35.000 spædbørn fødes inficeret med CMV og omkring 8.000 oplever følgevirkninger årligt i USA.
CMV-infektion kan have en ødelæggende virkning, når den overføres til fosteret i løbet af graviditeten. Intrauterin infektion forekommer hos cirka 30-40% af kvinder med primær infektion. Sandsynligheden for moderinfektion varierer ikke efter trimester, men jo tidligere fosteret udsættes for infektionen, desto mere sandsynligt er der efterfølgende følgevirkninger. Den faktiske tidspunkt for transmission kan ske uger til måneder efter moderens infektion. 11% af spædbørnene udviser symptomer på CMV-infektion kort efter fødslen.
over 90% af kvinder inficeret med CMV under graviditet har ikke symptomer. Af de kvinder, der oplever symptomer, omfatter disse symptomer asteni, myalgi og et flu-lignende syndrom bestående af feber og andre symptomer. Laboratorieabnormiteter inkluderer et øget antal lymfocytter såvel som en stigning i aliver. Laboratorie abnormiteter er meget mere almindelige i primære infektioner.
hos kvinder inficeret med HIV eller dem, der får immunsuppressiv medicin, kan CMV præsentere med varierende grad af sværhedsgrad og i nogle tilfælde kan være livstruende.
i betragtning af at de fleste kvinder er asymptomatiske fra deres infektion, er en måde at opdage, at fosteret har været udsat for CMV, på grund af ultralydsfund. Et foster inficeret med CMV kan have en lang række fund, de mest almindelige inkluderer: vækstbegrænsning, intracerebrale forkalkninger, hepatosplenomegali, ascites, hyperechoisk føtal tarm, abnormiteter i fostervand, hydrops, en forstørret placenta, mikrocefali og cerebral ventrikulomegali.
forebyggelsesforanstaltninger rettet mod at standse moderens infektion ville være ideelle. Der er i øjeblikket ingen godkendt vaccine til CMV, men der er igangværende forsøg. Hygiejneforanstaltninger er blevet undersøgt som et middel til forebyggelse. En mulig måde at mindske risikoen for infektion er at tilskynde til håndvask hos kvinder, der er i kontakt med små børn, især dem, der arbejder i et daginstitution.
Transmission af CMV kan forekomme fra direkte eller indirekte person-til-person-kontakt, herunder seksuel kontakt. Der er et stort reservoir af CMV i befolkningen til enhver tid. CMV spredes gennem kontakt med inficerede kropsvæsker, såsom spyt, urin, nasopharyngeal sekretion, sæd, modermælk, væv, cervikale og vaginale sekretioner og blod.
de fleste medfødte infektioner menes at være relateret til eksponering for spyt hos små børn. CMV kan inficere moderkagen og derefter overføres til fosteret, hvor det inficerer og replikerer i mange væv.
graden af organinddragelse, der forekommer hos det inficerede individ, afhænger af mængden af viral replikation og formidling. Højere niveauer fører til mere organskader. Generelt er involvering af centralnervesystemet (CNS) begrænset til intrauterin transmission. Selv meget immunkompromitterede voksne har tendens til ikke at udvikle CNS-symptomer. Nogle af disse fund er baseret på graviditetsalderen, når fosteret er inficeret. Jo tidligere indtræden af CMV i CNS, desto større er den strukturelle skade.
Høretab er en af de mest almindelige langtidsvirkninger af virussen, og dens sværhedsgrad kan variere fra mild til dyb. Det kan være enten ensidigt eller bilateralt, og det kan udvikle sig efter levering. Mekanismen for skade er ukendt. En anden forudsigelse for sværhedsgraden af infektion kan omfatte moderens immunitet, der overføres til fosteret. Kvinder, der har immunitet mod CMV fra naturligt erhvervede infektioner, har omkring 60% lavere relativ risiko for at føde et spædbarn med CMV-infektion end kvinder, der oprindeligt var seronegative.
CMV-transmission kan forekomme med enten en primær moderinfektion, reaktivering eller reinfektion. Gentagelse opstår, når der er tilfælde af medfødt CMV hos en kvinde, der har haft en tidligere infektion. Dette kan omfatte reaktivering af en endogen latent virus, vedvarende aktiv infektion eller reinfektion med en ny stamme. Frekvensen af medfødt infektion fra tilbagevendende CMV viste sig at være 1.9% i en undersøgelse. Klinisk bevis for sygdom er normalt mindre hos et foster inficeret fra en tilbagevendende moderinfektion, men kan stadig være signifikant
diagnose og differentiel diagnose
Serumscreening
den indledende laboratorieevaluering, der skal forekomme, når der er bekymring for moderens CMV-eksponering eller infektion, inkluderer serologi, typisk serum CMV IgM og IgG. IgM-analyser har fremragende specificitet (95%) og følsomhed (100%). Hos gravide kvinder topper CMV IgM i løbet af de første 1 til 3 måneder i en primær infektion, men kan fortsætte fra 18-39 uger. Kun 75-90% af kvinder med akut infektion udvikler CMV IgM. Færre end 10% af kvinder, der er IgM-positive, overfører infektionen til fosteret. CMV-specifikt IgM indikerer muligvis ikke en primær infektion, da den også kan produceres under reaktivering og reinfektion. Det kan også forekomme som en falsk positiv med sammenfaldende infektioner.
en primær CMV-infektion diagnosticeres, når der er omdannelse af IgG fra negativ til positiv i indstillingen af IgM på serumskærme adskilt med flere uger.
i mangel af seriel serologi er det umuligt at differentiere en primær fra en tilbagevendende infektion. Under denne omstændighed kan CMV-specifik IgG testes ved anvendelse af en antigenaviditetstest. Denne test kan hjælpe med at skelne mellem primære og ikke-primære infektioner. Ved primær infektion er IgG-aviditet lav. Over tid øges antistoffets aviditet. Hos gravide kvinder kan IgG med lav aviditet fortsætte i op til 17 uger. Antistoffet er normalt fuldt modent cirka 25 uger efter symptomdebut.
moderat til høj aviditet inden den 18.drægtighedsuge kan identificere næsten alle kvinder, der vil have et berørt foster, men analyserne varierer i kvalitet og har en række følsomheder og specificiteter. Mellem 21-23 uger er der en estimeret 91% negativ forudsigelsesværdi. Efter 20 uger reduceres følsomheden til omkring 62,5%.
Når en kvinde er diagnosticeret med CMV-infektion (enten primær eller tilbagevendende), kan fostervæsken evalueres for at afgøre, om fosteret er inficeret. Dette kan gøres med kvantitativ PCR-test eller skal hætteglas kultur af fostervand. Der er dog mangler ved sådan test. Der er en øget risiko for et falsk-negativt resultat, hvis væsken opnås mindre end 6-8 uger siden infektion. Testens følsomhed er ikke optimal, og graviditetsalderen påvirker også følsomheden. Test før 21 uger har kun en 30-45% følsomhed, følsomheden efter 21 uger er kun 74%. Årsagen til forskellen i følsomhed for svangerskabsalderen skyldes sandsynligvis føtal udskillelse af CMV gennem vandladning i fostervand. Føtal diurese begynder at forekomme efter 20 uger.
andre screeningstest til evaluering af moderens infektion er fra prøver af moderens urin eller spyt. CMV-udstødning kan forekomme i både primære og ikke-primære infektioner. Urinudskillelse har en dårlig sammenhæng med intrauterine infektioner, ligesom spytudskillelse. Der er lave positive forudsigelsesrater for medfødt CMV og fosterskade, når moderen har CMV påvist i hendes spyt eller urin i løbet af den første (29,2%) eller anden (57,1%) trimester.
evaluering af fosterinfektion kan også udføres via perkutan navlestrengsblodprøveudtagning (pubber), men anbefales ikke, fordi denne test ikke er mere følsom eller specifik end fostervandsprøve og medfører større risici. Unormale føtale leverfunktionstest eller unormale føtale hæmatologiske indekser er tegn på alvorlig sygdom. IgM-antistoffer og direkte virale markører kan påvises efter 20 uger, men har en lav følsomhed og kan gå glip af næsten 15-20% af tilfældene.
ultralyd
beslutningen om at evaluere en kvinde for CMV-infektion er ofte baseret på ultralydsfund. Disse fund kan omfatte intrauterin vækstbegrænsning, oligohydramnios, polyhydramnios, hyperechoisk tarm, hjernekalificering, ventrikulomegali, hydrops, placentaforstørrelse og pleural effusioner.
ultralydsresultater, der tyder på medfødt CMV-infektion, ses kun hos cirka 10-15% af inficerede fostre. En normal ultralyd kan kun udelukke omkring 50% af nyfødte med symptomatisk infektion. Hyperechoic tarm og ventrikulomegali er de mest almindelige fund, men er også forbundet med mange andre årsager. Ultralyd ændringer kan ikke ses før senere i graviditeten, selv når der var en normal ultralyd tidligere i graviditeten.
sværhedsgraden af fornærmelsen er større, hvis mikrocefali eller IUGR ses. Mikrocefali er defineret af hovedomkreds (HC) mindre end 3.percentil og er fundet hos 53% af fostre. Den mest specifikke forudsigelse for fremtidig kognitiv svækkelse hos inficerede spædbørn er mikrocefali.
behandling
patienter med symptomatisk CMV bør gives medicin til lindring af symptomer, såsom acetominophen til feber. Antivirale lægemidler anbefales ikke rutinemæssigt.
rådgivning vedrørende graviditetsresultater bør omfatte muligheden for opsigelse afhængigt af svangerskabsalderen.
der er foreløbige data, der antyder, at antepartum CMV-specifik hyperimmun globulinbehandling kan reducere de neonatale komplikationer fra medfødt CMV-transmission. En undersøgelse foretaget af Nigro et al. evalueret fordelen ved behandling med hyperimmun globulin hos kvinder med primær CMV-infektion. Dette var ikke et randomiseret forsøg, og der var kun et lille antal patienter behandlet. Forfatterne, at CMV-specifik hyperimmun globulin syntes at reducere risikoen for medfødt CMV-sygdom. Der er igangværende forsøg for at løse, om hyperimmun globulin forhindrer transmission. På dette tidspunkt er der imidlertid ikke tilstrækkelig dokumentation til at understøtte behandling af en gravid kvinde med en nylig diagnose af CMV.ultralydundersøgelse i tredje trimester for at evaluere for vækstabnormiteter bør overvejes blandt kvinder med kendt primær eller medfødt infektion. Leveringstidspunkt bør være for sædvanlige obstetriske indikationer. Nyfødte bør testes med urin eller spyt for medfødt infektion ved fødslen. Mere detaljeret neonatal test inklusive ultralyd i hovedet eller blodprøvning kan reserveres til kliniske indikationer.
prognose og resultat
næsten 90% af spædbørn med medfødt CMV har ingen tidlige kliniske manifestationer, men 10-15% af disse vil udvikle udviklingsmæssige abnormiteter, normalt inden for de første 2 leveår. Den mest signifikante abnormitet er høretab, som kan forekomme hos mindst 20% af inficerede spædbørn efter fem år. Intellektuel svækkelse og chorioretinitis er ikke almindelige.
dødeligheden hos de hårdest ramte spædbørn kan variere fra 10-30%, hvor de fleste dødsfald forekommer i den nyfødte periode. De mest almindelige tegn ved fødslen er hepatosplenomegali, petechiae og gulsot. Tidspunktet for forekomsten og varigheden af den tid, hvor nyfødte er gulsot, kan variere. Petechiae er normalt ikke til stede ved fødslen, men udvikler sig inden for få timer efter fødslen og kan være forbigående og forsvinde efter 48 timer eller kan vedvare i uger efter fødslen.
CMV kan påvirke CNS og er måske den vigtigste konsekvens af føtal infektion. Infektionen viser fokal encephalitis og periependymitis, som i sidste ende fører til gliose og forkalkning. Øret kan også blive inficeret og forårsage høretab, mens øjnene kan blive inficeret og forårsage chorioretinitis, kataraktdannelse, colobomer og optisk neuritis. Chorioretinitis er rapporteret hos 14% af de inficerede spædbørn.
involvering af leveren er hyppig ved medfødte CMV-infektioner med forhøjede niveauer af serumtransaminaser og hepatisk involvering i nyfødte. Normalt løser disse, og der er ingen permanent leverskade. Trombocytopeni, anæmi og ekstramedullær hæmatopoiesis er almindelige, men forsvinder normalt ved udgangen af det første leveår uden permanent påvirkning. Nyrerne, skjoldbruskkirtlen, binyrebarken, anterior pituitatry, lungerne og mave-tarmkanalen kan alle blive inficeret, men der er ingen langsigtede følger af infektionen.
der var ingen forskel i symptomatiske nyfødte født af mødre med infektion i første trimester versus dem, der blev inficeret efter første trimester. Der var ingen statistisk signifikante forskelle i hyppigheden af petechiae, hepatosplenomegali, gulsot eller unormale neurologiske fund hos det nyfødte på trods af tidspunktet for moderens infektion. Der var en tendens mod større sværhedsgrad af sygdommen hos de inficerede i første trimester. Frekvensen af CNS-fund var højere hos fostre inficeret i første trimester, men det var ikke en signifikant forskel.
døvhed er den mest almindelige skade, der forekommer ved medfødt CMV-infektion, med en frekvens på 33-58% hos dem, der diagnosticeres ved fødslen sammenlignet med 7.4-21%, der var asymptomatiske ved fødslen.
hvad er beviset for specifikke ledelses-og behandlingsanbefalinger
Nigro, G, Ancestchi, MM, Cosmi, EV. “Kliniske manifestationer og unormale laboratoriefund hos gravide kvinder med primær cytomegalovirusinfektion”. BJOG. vol. 110. 2003. s. 572-7. Boppana, SB, Rivera, LB, fugl, KB, Mach, m, Britt, VJ. “Intrauterin transmission af cytomegalovirus til spædbørn af kvinder med prækonceptionel immunitet”. NEJM. vol. 344. 2001. s. 1366-71. (Denne undersøgelse viser, at kvinder med med demonstreret CMV-infektion før graviditet stadig kan blive inficeret med en ny stamme af CMV, som kan forårsage en symptomatisk medfødt infektion.)
Foulon, i, Naessens, a, Foulon, V, Casteels, a, Gordts, F. “En 10-årig prospektiv undersøgelse af sensorineural høretab hos børn med kongentiel cytomegalovirusinfektion”. J Pediatr. vol. 153. 2008. s. 84-8. (Denne undersøgelse fokuserer på høretab hos nyfødte og spædbørn med kendt CMV-infektion. De foretager en detaljeret analyse, der undersøger tidspunktet for præsentation af symptomer såvel som typen af CMV-infektion, som moderen diagnosticeres med.”værdien af cytomegalovirus (CMV) IgG aviditet ogeks til diagnosticering af primær CMV-infektion hos gravide kvinder”. JID. vol. 175. 1997. s. 944-6. (Denne undersøgelse evaluerede den diagnostiske værdi af aviditetsindekset (AI) for CMV for at afgøre, om det er en nøjagtig test at skelne mellem kvinder med en primær infektion og dem med en ikke-primær infektion. De fandt ud af, at en AI større end 65% tyder meget på en ikke-primær infektion.”ultralyd forudsigelse af symptomatisk medfødt cytomegalovirusinfektion”. Er J Obstet Gynecol. vol. 198. 2008. s.380.e1-380.e7. (Dette er en retrospektiv kohortestudie, der evaluerer sonogrammer af fostre af mødre med CMV primær infektion. De fandt en dårlig følsomhed for forudsigelsen af neonatal CMV og symptomatisk neonatal CMV med ultralyd. De kiggede også på tidspunktet for påvisning af føtale abnormiteter i graviditeten, og de fleste tilfælde blev diagnosticeret mellem 20-22 uger, men over 1/3 blev opdaget mellem 27-33 uger. De forskellige typer ultralyd abnormiteter og hyppigheden af disse fund diskuteres.)
Nigro, G, Ancestrachi, MM, Cosmi, EV. “Kliniske manifestationer og unormale laboratoriefund hos gravide kvinder med primær cytomegalovirusinfektion”. BJOG. vol. 110. 2003. s. 572-7. (Denne undersøgelse evaluerede tegn og symptomer på CMV-infektion hos gravide kvinder og skitserede de forskellige manifestationer, der kan være til stede, samt sandsynligheden for disse symptomer )
Nigro, G, Adler, SP, La Torre, R, Best, AM. “Passiv immunisering under graviditet for medfødt cytomegalovirusinfektion”. NEJM. vol. 353. 2005. s. 1350-62. (Denne undersøgelse evaluerede brugen af CMV-specifik hyperimmun globulin hos kvinder, der blev diagnosticeret med en primær CMV-infektion. Dette var ikke et randomiseret forsøg, og antallet af inkluderede patienter var lille. Undersøgelsen fandt en signifikant forskel i antallet af spædbørn med CMV-sygdom med en lavere frekvens hos patienter, der blev behandlet. Forfatterne foreslår, at der på baggrund af deres resultater skal udføres et kontrolleret forsøg med CMV-specifikt hyperimmunglobulin.)
Staras, Sa, Dollard, SC, Radford, KV, Flandern, Vd, Pass, RF, Cannon, MJ. “Seroprevalens af cytomegalovirusinfektion i USA, 1988-1994”. Kliniske Infektionssygdomme. vol. 43. 2006. s. 1143-51. (Serumprøver blev testet for CMV-specifikt immunoglobulin G i den tredje nationale sundheds-og Ernæringsundersøgelsesundersøgelse. Dette førte til evnen til at estimere antallet af kvinder, der er i fare for CMV-infektion under graviditet.)