2.2.1. Cellemedieret immunrespons

antal hvide blodlegemer og fordeling i perifert blod. Rygere udviser normalt et forhøjet antal perifere hvide blodlegemer, omkring 30% højere end for ikke-rygere (Friedman et al., 1973; Yeung & Buncio, 1984; Tollerud et al., 1989; Mili et al., 1991). Det har vist sig et signifikant forhold mellem antallet af hvide blodlegemer hos rygere og plasmakoncentrationen af nikotin (Taylor et al., 1986). Det er blevet foreslået, at nikotininduceret catecholaminfrigivelse kan være mekanismen for denne effekt (Friedman et al., 1973). Andre undersøgelser understøtter hypotesen om, at cigaretrygning forårsager knoglemarvsstimulering (Van Eeden & Hogg, 2000). Det er blevet antydet, at proinflammatoriske faktorer frigivet fra alveolære makrofager, såsom tumornekrosefaktor karrus, interleukin (IL) 1, IL-8 og granulocyt-makrofag-kolonistimulerende faktor, sandsynligvis er ansvarlige for stimulering af knoglemarv ved cigaretrygning. Det er blevet rapporteret det samme forhold mellem cigaretrygning og øget leukocytantal hos unge, hvilket indikerer, at der ser ud til at være en hurtig virkning af cigaretrygning på antallet af hvide blodlegemer, der sandsynligvis ikke skyldes rygeinducerede kroniske sygdomstilstande som set hos voksne rygere (Tell et al., 1985).

rapporter om virkningerne af rygning på de forskellige undergrupper af lymfocyt-T-celler er modstridende. Lette til moderate rygere blev rapporteret at have en signifikant stigning i CD3+ og CD4+ tællinger og en tendens mod øget CD8+ lymfocytantal (Miller et al., 1982; Hughes et al., 1985; Tollerud et al., 1989; Mili et al., 1991). I modsætning hertil rapporterede undersøgelser af tunge rygere (over 50 pakningsår) et fald i CD4+ og en signifikant stigning i CD8+ celletællinger. Således skyldtes faldet observeret i forholdet mellem CD4+ og CD8+ lymfocytter hos tunge rygere overvejende en stigning i CD8+ celler (Ginns et al., 1982). Disse virkninger syntes at være reversible så snart 6 uger efter rygestop (Miller et al., 1982). Andre undersøgelser har ikke rapporteret nogen forskel i CD4+ og CD8+ lymfocyttællinger blandt moderate rygere (Costabel et al., 1986). Da CD4 + – celler letter B-celleproliferation og differentiering og immunoglobulinsyntese, kan faldet i denne delmængde observeret hos tunge rygere bidrage til den øgede modtagelighed for infektioner i denne population.

luftveje og lungeparenchyma. Bronchoalveolar skyllestudier har vist et markant fald i det absolutte antal CD4+ celler og en stigning i CD8+ celler med et lavere CD4+/CD8+ celleforhold hos moderate rygere vs ikke-rygere (Leatherman et al., 1984; Costabel et al., 1986; et al., 1998). Der blev ikke fundet nogen signifikante ændringer i disse variabler i det perifere blod i denne population af moderate rygere, i modsætning til de tidligere diskuterede fund hos tunge rygere. Således kan ændringer i lymfocytpopulation i bronchoalveolær skylning hos rygere afsløre patologiske ændringer tidligere end i blod. Desuden antyder disse fund, at rygere har et underskud i cellemedieret immunitet i lungealveolus, et sted, der er kritisk i førstelinjeforsvaret mod infektion.opbevaring af CD8 + T-celler i lungerne hos kroniske rygere berettiger særlig opmærksomhed, da det er et kendetegn for KOL, og det er kendt, at disse celler kan aktivere alveolære makrofager til at producere matrice metalloproteinase 12, et potent elastinnedbrydende middel, der er blevet knyttet til emfysem (Hautamaki et al., 1997; Grumelli et al., 2004). Desuden kræves CD8 + T-celler til betændelse og vævsdestruktion i røginduceret emfysem hos mus (Maeno et al., 2007). Cigaretrøg har også vist sig at fremme tilbageholdelsen af virusspecifikke CD8+ hukommelseseffektor T-celler, men for at svække deres defensive evne (Gualano et al., 2008).rygning er også forbundet med signifikante stigninger i procentdelen af makrofager i bronchoalveolær skyllevæske., 1998). På grund af deres strategiske positionering inden for det alveolære rum har alveolære makrofager en nøglerolle i sensing og eliminering af mikrobielle midler tidligt i løbet af en infektion. Cigaretrygning øger antallet af alveolære makrofager (sopori et al., 1998) og aktiverer dem til at producere proinflammatoriske mediatorer, reaktive iltarter og proteolytiske stoffer (De Boer et al., 2000; Russell et al., 2002), hvorved der tilvejebringes en cellulær mekanisme, der forbinder rygning med betændelse og vævsskade. I lighed med dets virkninger på åndedrætsepitelet kompromitterer cigaretrøg alveolære makrofagers evne til fagocytosebakterier (King et al., 1988; Berenson et al., 2006) og apoptotiske celler (Hodge et al., 2007) og at fornemme PAMPs (Drannik et al., 2004; Chen et al., 2007; Gaschler et al., 2008). Det er vigtigt, at cigaretrøg muligvis ikke blot undertrykker funktionen af alveolære makrofager som tidligere antydet, men i stedet kan skæv deres inflammatoriske mediatorprofil. Skævhedens art kan være en determinant for sygdomsfølsomhed. I overensstemmelse hermed rapporterede en undersøgelse en karakteristisk tilstand af aktivering af alveolære makrofager hos rygere, der adskiller dem fra dem hos ikke-rygere., 2005). Dette fremhæver et vigtigt nyt koncept — røg kan inducere delvis M1-deaktivering eller delvis m2-aktivering af makrofager. Balancen og intensiteten af denne skævhed har direkte konsekvenser for immunsystemet og dets respons på sygdom, fordi effektivt værtsforsvar kræver et makrofagaktiveringsprogram, der er passende for den bestemte type patogen, og fordi M1-type makrofager kan forårsage markant lungeskade (emfysem), mens m2-type makrofager er knyttet til tumorprogression. De molekylære mekanismer for ændret alveolær makrofagrespons og skævhed forstås ikke i øjeblikket, men de er i det mindste delvist reversible ved eksponering for den reducerede form af glutathion, hvilket implicerer oksidativ skade på effektorveje. Infektionsrisikoen forværres af værtsmangler eller polymorfier i medfødte og adaptive immunresponsgener, især dem, der koder for mønstergenkendelsesreceptorer, såsom mannosebindende lectin, og deres signaltransduktionsmellemprodukter (Becker & O ‘ Neill, 2007).

i lungerne er dendritiske celler (DCs), som er de mest potente antigenpræsenterende celler og er uundværlige til initiering af T-cellemedieret immunrespons (Mellman& Steinman, 2001), sandsynligvis meget modtagelige for røginducerede virkninger på grund af deres anatomiske position (i lumen og direkte under lungens epitel) (McComb et al., 2008). Selvom det er kendt, at den DC-rettede kemokin CKS3CL1 er opreguleret i emfysem (McComb et al., 2008), er der kun få undersøgelser, der vurderer virkningerne af rygning på lunge-DCs hos mennesker og dyremodeller (Tsoumakidou et al., 2008). Kliniske undersøgelser antyder, at antallet af modne DC ‘ er reduceres i de store luftveje hos patienter med KOL, der ryger (Jahnsen et al., 2006). Efter rygestop øges antallet af modne DC ‘ er og ligner ikke-ryger sunde kontroller. I modsætning hertil øges antallet af umodne DC ‘ er i de små luftveje hos patienter med KOL sammenlignet med personer, der aldrig har røget, og personer, der ryger, men ikke har KOL (McComb et al., 2008). Disse data indikerer, at rygeadfærd kan påvirke DC-tal og modenhedstilstand.

leukocytter funktion. Polymorfonukleære leukocytter fra rygernes perifere blod udviser deprimeret migration og kemotakse sammenlignet med PMN ‘ er fra ikke-rygere (Noble & Penny, 1975; Corberand et al., 1979). Motiliteten og kemotaksen af PMN ‘ er er deprimeret i mundhulen hos rygere sammenlignet med ikke-rygere (Eichel & Shahrik, 1969; Noble & Penny, 1975). Hele cigaretrøg, dens gasfase og den vandopløselige fraktion er potente hæmmere af PMN-kemotakse (Bridges et al., 1977). Af den vandopløselige fraktion af cigaretrygning var de umættede aldehyder (acrolein og crotonaldehyd) de største bidragydere til inhibitoregenskaberne. De ikke-flygtige komponenter i cigaretrygning hæmmer også kemotaksi ved hjælp af en mekanisme, der adskiller sig fra den for de umættede aldehyder, der er til stede i røgens dampfase (Bridges et al., 1977; broer & Hsieh, 1986). Den ikke-flygtige komponent hæmmer ikke migration. Nikotin havde ingen effekt på PMN-migration og kemotaksi (Sasagava et al., 1985). Makrofager fra lungerne hos rygere har en større hæmmende virkning på lymfocytproliferation end makrofager fra lungerne hos ikke-rygere. Således øges de immunsuppressive virkninger af makrofagerne på cellemedieret immunrespons hos rygere (Holt, 1987). Frigivelsen af cytokiner (TNFa, IL-1, IL-2 og IL-6) fra makrofager kan også ændres hos rygere (McCrea et al., 1994; Kvist et al., 1994; Ouyang et al., 2000; Torben et al., 2001). Hydrokinon, phenolforbindelsen i cigaret tjære, havde den mest potente hæmmende virkning af disse cytokiner, mens nikotin havde ringe effekt. Cytokinerne IL-1 og IL-6 er vigtige i værtsforsvaret mod infektion (Smith, 1988; Luster et al., 1999). Dyreforsøg har vist, at udtømning af disse cytokiner øger følsomheden over for bakteriel lungebetændelse. Da PMN ‘ er spiller en væsentlig rolle i værtsforsvaret mod akutte bakterieinfektioner, kan en forringelse af PMN-funktioner ved røg bidrage til den øgede modtagelighed for rygere for systemiske infektioner, herunder bakteriel lungebetændelse.

Lymfocytfunktioner. Natural killer (NK) celleaktivitet i perifert blod er rapporteret at være reduceret hos rygere sammenlignet med ikke-rygere (Ferson et al., 1979; Hughes et al., 1985; Tollerud et al., 1989; Nair et al., 1990). Disse ændringer ser ud til at være reversible, da NK-aktivitet hos tidligere rygere svarede til en gruppe, der aldrig ryger sammenlignet med rygere (Silverman et al., 1975; Hersey et al., 1983). Gendannelsesperioden var relativt kort, så lidt som 6 uger (Miller et al., 1982; Hughes et al., 1985). Da NK-celler er vigtige i det tidlige overvågningsrespons mod virusinfektioner og resistens mod mikrobielle infektioner (Herberman & Holden, 1978; Herberman, 1980), svækkelse af NK-celleaktivitet ved cigaretrygning er en potentiel mekanisme for den øgede forekomst af infektioner blandt rygere.montering tyder på, at naturlige dræberceller har en vigtig rolle i medfødt værtsforsvar mod mikrobielle midler og i beskyttende antitumorimmunovervågning. Dette opnås ved direkte cytotoksicitet gennem perforin og gransymer, CD95 ligand-induceret apoptose og proinflammatorisk cytokin-og kemokinfrigivelse (Tollerud et al., 1989; Hamerman et al., 2005). Flere undersøgelser har vist, at nk-celletal og aktivitet er nedsat hos rygere sammenlignet med ikke-rygere (Svann et al., 2007). Eksponering for cigaretrøg dæmper den cytotoksiske aktivitet og cytokinproduktion af NK-celler hos mennesker og mus (Lu et al., 2006; Mian et al., 2008), hvorved NK-celledefekter forbindes med øget infektionsrisiko og kræft.

dyreforsøg har vist, at nikotin hæmmer det antistofdannende cellerespons gennem svækkelse af antigenmedieret signalering i T-celler og undertrykkelse af intracellulært calciumrespons (Geng et al., 1995; Geng et al., 1996; Sopori et al., 1998). Det er blevet foreslået, at nikotin gennem aktivering af proteintyrosinkinaser og udtømning af inositol-1,4,5-trisphosphatfølsomme calciumlagre i T-celler kunne være en vigtig immunsuppressiv komponent i cigaretrygning (Kalra et al., 2000).