carboplatin/paclitaksel-dublet forbliver kemoterapirygraden til den indledende behandling af ovariecancer. Dette regime med to lægemidler med carboplatin doseret ved hjælp af Calvert-formlen gav overbevisende noninferior resultater sammenlignet med det tidligere, mere toksiske regime af cisplatin/paclitaksel. Carboplatins dosisbegrænsende toksicitet er trombocytopeni; men når dette lægemiddel doseres korrekt og kombineres med paclitaksel, er doublet ‘ s cyklus 1 dosis i kemoterapi-naive kvinder generelt sikkert. Carboplatin (i modsætning til cisplatin) bidrager minimalt til den kumulative sensoriske neuropati af paclitaksel, hvilket sikrer mærkbar reversibilitet af neuropati symptomer efter afslutning af 6 cyklusser og kun lejlighedsvis kræver ophør eller substitution af taksanen. Forebyggende foranstaltninger skal overvejes for patienter, der ellers ville nægte behandling. Flere første-line fase III forsøg, såvel som igangværende forsøg, for hvilke kun foreløbige resultater er blevet offentliggjort, har givet anledning til debatter om den optimale dosis og tidsplan; disse har ikke kun fokuseret på ugentlige vs 3.kvartal uger, men også på andre ændringer og det hensigtsmæssige i at tilføje. Vores opfattelse er, at resultaterne af denne dublet i førstelinjebehandling af ovariecancer primært drives af carboplatin, da ovariecancer er en platinfølsom sygdom. Derfor er rollerne for den ledsagende dosis og tidsplan og tilføjelsen af bevacumab i øjeblikket uafklarede, og spørgsmål vedrørende disse spørgsmål bør afgøres på baggrund af patienttolerance og comorbiditeter, indtil yderligere data er tilgængelige.
introduktion
regimen bestående af carboplatin og paclitaksel repræsenterer rygraden i ovariecancerbehandling: 95% af kvinder diagnosticeret med ovariecancer vil modtage dette regime. Det har været 15 år siden offentliggørelsen af resultaterne af Gynecologic Oncology Group (GOG) 158, en 840-patient noninferiority forsøg ledet af Robert, der etablerede carboplatin som en passende erstatning for cisplatin i den indledende behandling af avanceret ovariecancer efter primær debulking kirurgi. Klinikere, der behandler gynækologiske maligniteter kan recitere kapitel og vers om, hvad der er involveret i administration af carboplatin/paclitaksel regime og foregribe dens toksiciteter. På trods af vores mange års erfaring, herunder verdensomspændende forsøg, der bruger den oprindelige carboplatin/paclitaksel regime som en kontrol, mens udforske Tilføjelser og dosis/tidsplan ændringer, bør vi ikke lullet til at tro, at størstedelen af patienterne vil sejle gennem denne terapi. Her reflekterer vi over vores erfaring med administration af carboplatin/paclitaksel-regimen til scoringer af kræftpatienter i æggestokkene i løbet af det sidste halvandet årti. Mens nogle af disse refleksioner repræsenterer vores personlige synspunkter, vi håber, hvad vi har at sige, vil hjælpe læserne med at blive mere fortrolige med de vigtigste spørgsmål.
den vellykkede kombination af carboplatin og paclitaksel var resultatet af indledende forskningsindsats med fokus på farmakologi af carboplatin og dets kliniske udvikling, der fandt sted på Royal Marsden Hospital/Institute of Cancer Research. Disse undersøgelser blev ledet af Hilary Calvert, en discipel af Eva, der havde etableret cisplatins hidtil usete aktivitet i kræft i æggestokkene. Calvert-formlen til dosering af carboplatin, forstærket af de indledende farmakodynamiske observationer af Merrill Egorin og kolleger, der fokuserede på lægemidlets dosisbegrænsende toksicitet ved at sænke blodpladetællinger, blev bredt vedtaget som en pålidelig måde at bestemme den maksimale initiale carboplatindosis, der kunne administreres sikkert til kemoterapi-naive patienter.Carboplatins sædvanlige dobbeltpartner, paclitaksel, en vanduopløselig forbindelse, der først blev isoleret fra bark af Stillehavstræet af det amerikanske landbrugsministerium for National Cancer Institute, blev introduceret i 1980 ‘ erne til klinisk undersøgelse i en formulering baseret på cremophoropløseliggørelse. Der opstod betydelige problemer under besværlige fase i-forsøg: paclitaksel krævede ikke kun specielle slanger til administrationen, men behandling førte også til pludselige dødsfald som følge af anafylaksi, hvilket resulterede i ophør af dets udvikling. Udviklingen blev ikke genoptaget, før en kombination af foranstaltninger såsom glukokortikoidpræmedicinering (givet oralt, startende aftenen og morgenen før den første administration af paclitaksel) og forlængelse af administrationen gav reproducerbar sikkerhed. Vigtigst er det, at disse foranstaltninger blev kombineret med fremragende sygeplejepraksis, såsom at observere patienter omhyggeligt, især i de første minutter af administration af lægemidlet og periodisk derefter. McGuire og kolleger, førte til fase III forsøg, der resulterede i dens fortrænge cyclophosphamid og andre lægemidler i første linje kombinationsregimer anvendes i ovariecancer behandling.
det nuværende behandlingsparadigme for patienter med ovariecancer fortsætter med at stole på en Platin / taksan-dublet: 21-dages rygraden anvendt i GOG 158 har været komparatorarmen i flere forsøg, der forsøger at forbedre de oprindelige høje responsrater og mere gunstige progressionsfrie og samlede overlevelsesresultater set i forsøget. Endnu større forsøg end GOG 158 testede for det meste paclitaksel dosis/tidsplan ændringer eller tilsætning af målrettede lægemidler i forsøg på at forbedre de oprindelige resultater. Bortset fra kontroversen omkring intraperitoneal (IP) terapi til patienter, der har gennemgået en vellykket cytoreduktion til mindre end 1 cm resterende sygdom (for nylig diskuteret for onkologi af Keiichi Fujivara og Robert Osols), vil vi gerne kommentere paclitaksel dosis/tidsplan ændringer.
den japanske gynækologiske Onkologigruppe (JGOG) undersøgte ugentlig dosering af paclitaksel-et program, der var optimalt sammenlignet med tidsplanen for 3.uge i brystkræft for enkeltstof paclitaksel-og kombinerede dette med 21. dag carboplatin. En slående overlevelsesfordel blev observeret såvel som imponerende langsigtede resultater. I en nyere GOG-undersøgelse blev fordelen ved denne ugentlige tidsplan kun observeret hos mindretal af patienter, der ikke fik bevacin i en 21-dages tidsplan. Andre grupper har rapporteret om yderligere sammenlignende forsøg; deres resultater har øget usikkerheden omkring dosis/tidsplan ændringer som en determinant for resultatet i ovariecancer. Tolerance er et andet aspekt af sådanne tidsplanændringer, som det er vigtigt at overveje; dette vil være fokus for de næste flere sektioner.
hæmatologisk toksicitet
trombocytopeni er den dosisbegrænsende toksicitet af carboplatin, og dette var en vigtig overvejelse, da Egorin og kolleger udviklede den indledende farmakodynamiske dosering i en undersøgelse, der omfattede patienter med unormal nyrefunktion. Det mindsker virkningen af carboplatin på blodpladetællinger og fremskynder faktisk genopretningen fra platininduceret marvundertrykkelse-en effekt, der er særlig indlysende, når platin/paclitaksel-dubletter sammenlignes med andre platindubletter eller anvendes til tidligere behandlede patienter. Det er usandsynligt, at et område under kurven (AUC)-baseret første dosis carboplatin i en kemoterapi-naiv patient vil resultere i dosisbegrænsende hæmatologisk toksicitet: blodpladetællinger, der falder til under 50.000/PRISL og kræver blodpladetransfusioner til blødning hos tidligere ubehandlede patienter, er ekstremt usædvanlige hændelser, især når carboplatin administreres i kombination med paclitaksel. Da denne carboplatin-toksicitet normalt begynder at vises efter dag 14 og er forudsigeligt kumulativ, skal man bruge nadir-blodpladetallet i den foregående cyklus og baseline ved bedring som signaler til at overveje en reduktion af carboplatin-dosis. Hvis blodpladetallet f.eks. er over 200.000/liter i begyndelsen af cyklus 1 og 2, men knapt er over 100.000/liter i begyndelsen af cyklus 3, er en forebyggende dosisjustering, der sænker AUC med 20%, passende (selvom dette ikke er nødvendigt ved protokoljusteringer, der er afhængige af fald under det normale interval for blodpladetællinger). Marvtolerance i den foregående cyklus (som bestemt af blodplade nadir og genopretning) er den bedste guide til dosering i den efterfølgende cyklus; faktisk er fraværet af nogen effekt på blodpladetallet et signal om, at carboplatin kan have været underdoseret. Hvis blodpladetallet ikke falder til dosisbegrænsende niveauer, er det desuden usandsynligt, at patienten vil udvikle klinisk signifikant neutropeni. En relateret konsekvens: administration af granulocytkoloni-stimulerende faktor er sjældent, hvis nogensinde, nødvendigt hos patienter, der er naive over for kemoterapi.
selvfølgelig forventes det, at paclitaksel tilføjer noget myelosuppression af sig selv-og det gør det, især når det gives ugentligt. Dette og andre praktiske aspekter er grundene til, at seniorforfatteren i årevis har foretrukket et” delt dosis “-regime på dag 1 og 11 i cyklussen: hvis doseret ved ikke højere end 100 mg/m2, er paclitaksel ‘ s virkninger på perifert blodtal nadirs (som normalt forekommer på dag 11 i tillæg 1) forbigående og måske mindske carboplatin-induceret trombocytopeni. Som tidligere nævnt accelererer knoglemarvsgenopretning, nedsætter blodpladetoksicitet og fremmer evnen til at give den næste dobbeltcyklus til tiden-hvilket sandsynligvis forbedrer sikkerheden ved denne foreslåede “opdelte dosis”-tidsplan.
neuropati
undtagen i tilfælde af ugentlige regimer foretages justeringer af dosis af paclitaksel primært på grund af perifer neuropati. Der er ingen klinisk anvendelige kvantificerbare mål for sensorisk neuropati, men analyser af randomiserede undersøgelser forstærker forholdet mellem neurotoksicitet og taksandosis og tidsplan. Encyklopædiske lister over toksiciteter bør ikke distrahere klinikeren fra vigtigheden af personlig overvågning af sensorisk neuropati-da dette er den dosisbegrænsende toksicitet, der oftest opstår i forsøg på at gennemføre 6 behandlingscyklusser. Vurdering af cyklus-til-cyklus patientrapporterede paræstesier er den mest pålidelige måde at opdage dette problem tidligt på. Selvom symptomer ikke let kvantificeres, vil patienter ofte nøjagtigt beskrive deres begyndelse, placering og varighed. Derfor kan det ikke understreges tilstrækkeligt, at plejepersonale direkte og rutinemæssigt skal forhøre sig om omfanget og mønsteret af paræstesier. Kontinuerlige paræstesier i hele intervallet mellem cyklusser bør hurtig implementering af dosisreduktioner, og hvis paræstesierne når et kontinuerligt niveau af grad 2, skal paclitaksel stoppes. I jgog-studiet var ugentlig paclitaksel forbundet med større neuropati end administration hver 3.uge. Det er bemærkelsesværdigt, at dette fortsat er det eneste førstelinjeforsøg, hvor taksandosering var en determinant for overlevelse af ovariecancer. Hvis det ikke var til denne fordel, ville der være ringe begrundelse for at fortsætte et neurotoksisk lægemiddel, når medicin er påkrævet for at forbedre dets symptomer (dvs.løbende grad 2 eller højere neuropati). Faktisk vil neuropati uvægerligt forværres i 2 til 3 uger efter administration; det kan i sidste ende føre til forringelse af dagliglivets aktiviteter, der kan være irreversible. Alvorlig neuropati efter kun 1 eller 2 cyklusser er sjælden, men hvis dette sker, kan det berettige, at paclitaksel erstattes med paclitaksel. Ud over de tidlige cyklusser kan man stille spørgsmålstegn ved, om risiko/fordel-afvejningen forbundet med yderligere taksandosering berettiger fortsættelse af lægemidlet-især i betragtning af at platinums i første linjeforsøg syntes at være den vigtigste determinant for resultatet. Det bør derfor overvejes at stoppe paclitaksel, når der er vedvarende grad 2 neuropati; kliniske forsøgsresultater afspejler disse former for protokoldrevne dosisjusteringer og store variationer i taksan administration. Generelt bør gabapentin ikke rutinemæssigt bruges til at undertrykke neuropatisymptomer, men dette kan overvejes, hvis symptomer forstyrrer søvn eller daglige aktiviteter. Overvej også, at smerter som følge af vækstfaktorstøtte kan være en confounder. Læger er nødt til at dæmpe patienternes frygt for justeringer af dosis og forsikre Dem om, at disse er en del af god klinisk praksis og sandsynligvis ikke kompromitterer overlevelsen.
de foregående bemærkninger om paclitaksel-associeret sensorisk neuropati var endnu mere relevante i cisplatin-æraen på grund af den meget større neurologiske skade som følge af cisplatin i modsætning til carboplatin. Det forventes, at forskudte doser af paclitaksel og cisplatin med cisplatin givet dagen efter administration af paclitaksel mindsker den accelererede risiko for sensorisk neuropati ved at minimere de farmakologiske interaktioner, der ville forværre neuropatirisikoen. Nanopartikel albumin-bundet paclitaksel (nab-paclitaksel), som mangler paclitaksel cremophor effekt, tilbyder endnu en måde at minimere farmakologiske interaktioner af to lægemidler, der kan resultere i accelererende kumulativ sensorisk neuropati.
andre toksiciteter
Paclitaksel forårsager hårtab: denne effekt manifesteres 3 uger efter administration af lægemidlet og vedvarer generelt under hele behandlingen, med hårvækst noteret inden for 3 til 6 måneder efter ophør af paclitaksel. Selvom det næsten altid er reversibelt, er hårtab en af hovedårsagerne til nedsat livskvalitet hos kvinder, der behandles med carboplatin/paclitaksel-regimen. Den sene Syd laks introducerede kolde hætter i 1970 ‘ erne, da doksorubicin blev indarbejdet i breast cancer armamentarium. Kolde hætter arbejde ved at sænke temperaturen i hovedbunden; den resulterende vasokonstriktion og reduktion i hårsækken stofskifte reducere virkningerne af paclitaksel på hårsækkene. Selvom resultaterne varierer, viste et stort nationalt register i Holland, at op til 50% af hovedbundskølede patienter ikke havde hoveddæksel under deres sidste kemoterapi-session.
Carboplatin blev udviklet i begyndelsen af 1980 ‘ erne for at overvinde nogle af de alvorlige toksiciteter af cisplatin. Det sænkede markant potentialet for nefrotoksicitet, ototoksicitet og hyperemese set med cisplatin. Carboplatin var den eneste platin blandt et dusin ikke-nefrotoksiske analoger, der ikke fremkaldte opkastning, når de blev administreret til fritter. Efterfølgende prækliniske undersøgelser (hos rotter) af platiner og deres interaktion med membranorganisk kationstransportør 2 (OCT2) viste tydeligt, at carboplatin-i modsætning til cisplatin-kun interagerer minimalt med OCT2 til stede i nyretubuli og cochlea. Man kan generelt berolige patienter med den lave risiko for nefrotoksicitet, ototoksicitet og hyperemese med carboplatin, mens man på den anden side understreger dets hæmatologiske toksiciteter. Men man bør understrege (som tidligere nævnt), at trombocytopeni er den bedste indikator for carboplatins virkninger; dette er blevet demonstreret ikke kun af kliniske forsøg, men også af Bristol-Myers-databaser. En anden stor fordel ved carboplatin i forhold til cisplatin, bortset fra det gunstige ikke-Antal organtoksicitetsspektrum, er den meget større forudsigelighed af førstnævnte farmakodynamiske virkninger.
det er afgørende at bruge tid sammen med patienten, personligt gennemgå de forventede bivirkninger af behandlingen. Trykte oplysninger, selvom de potentielt er nyttige som en ressource, hvis de ikke diskuteres direkte i starten, kan fremme unødvendig frygt og måske ikke i tilstrækkelig grad understrege, hvad de kan forvente.
anden anbefalet praksis ved behandling med Carboplatin/Paclitaksel
mens carboplatin/paclitaksel er en forholdsvis let dublet at administrere, bør man ikke undervurdere muligheden for problemer, der opstår på grund af comorbiditeter og avancerede kræftpræsentationer. Det er vigtigt at være opmærksom på detaljerne i en patients historie for at hjælpe hende med at komme igennem det nødvendige antal cyklusser.
før man påbegynder behandling, bør man undersøge, om kortikosteroider er kontraindiceret (f.eks. Substitution af nab-paclitaksel med paclitaksel bør overvejes (men er afhængig af adgang til denne lægemiddelformulering). Brug af nab-paclitaksel overvinder også vanskeligheder med venøs adgang og gør det ofte unødvendigt at bruge centrale venøse linjer til at levere 6 cyklusser carboplatin/paclitaksel.
at gå over en patients liste over medicin med øje for at stoppe eller erstatte noget, der potentielt kan forårsage problemer, kan være nyttigt. Mulige problem medicin omfatter aspirin og diuretika. Aspirin kan unødigt øge risikoen for gastritis og blødning og kan udløse unødvendig oparbejdning og i forbindelse med et lavere hæmoglobinniveau unødige bekymringer over mavesmerter kompliceret af behandlingsrelateret anæmi. Når det er muligt, skal du erstatte andre klasser af antihypertensiva med diuretika eller overveje intermitterende brug af loop-diuretika. Det er også klogt at råde patienter til at reducere antallet af piller, de tager, da enhver tablet-eller kapselindtagelse kan fremkalde opkastning. Nogle af disse fremgangsmåder er overførsler fra cisplatin-dage, hvor elektrolytubalancer var almindelige, men de gælder til en vis grad for carboplatin.
specifikke kommentarer til de igangværende debatter om planlægning af Carboplatin og Paclitaksel
1. Fokuser ikke på antallet af hvide blodlegemer og det absolutte neutrofiltal (ANC), undtagen når en patient er febril eller pancytopenisk (inklusive et lavt antal blodplader); husk, at antallet af blodplader er den vigtigste indikator for carboplatin-toksicitet. Man kan omdosere dublet, når ANC er under 1.000 celler/liter, så længe blodpladetallet har vist hurtig bedring og det absolutte monocyttal plus ANC i alt 1.000/liter (monocytter er et tegn på rebounding marv, og det samme er stigningen i blodplader, der opstår, når antallet af hvide celler falder). Faktisk dokumenterer det opdelte dosisregime sådanne mønstre bedre ved dosering ved paclitaksel ANC nadir; dette regime kan også muliggøre bedre titrering af lægemiddeldoser.
2. Ugentlig carboplatin, valideret som noninferior til 3.ugers carboplatin i det nylige ICON8-forsøg, kræver yderligere diskussion efter offentliggørelsen af forsøgets fulde resultater. Seniorforfatteren har set tilfælde, hvor læger var forvirrede over fortsat dosering: de var usikre på, hvilket middel der bidrog til observerede hæmatologiske ændringer, eller hvilket middel der var synderen, da et udslæt rejste bekymring for overfølsomhed. Derudover kan de krævede ugentlige antiemetika ødelægge patientens tarm samt forårsage andre problemer. (Bemærke: for at beskytte mod dets milde associerede kvalme – hvis nogen.)
3. Ugentlige paclitakselregimer skal gennemgå hyppige ændringer i dosis eller kræve tilføjelse af vækstfaktorstøtte. Vi offentliggjorde for nylig data om patienttolerance for en paclitakselplan med delt dosis, som vi brugte inden offentliggørelsen af jgog-undersøgelserne om ugentlig paclitaksel; under visse omstændigheder var der bekymring for intolerance over for de højere doser, såsom hos skrøbelige patienter med avancerede præsentationer, der krævede neoadjuvant kemoterapi.
4. Tabellen opsummerer median progressionsfri overlevelse og samlede overlevelsesdata fra verdensomspændende fase III-forsøg, startende med GOG 158 noninferiority-forsøget, der resulterede i, at carboplatin fortrængte cisplatin i den forudgående platindublet. De fremragende resultater af JGOG 3016 gjorde det ugentlige paclitakselregime til frontløberen, men disse resultater blev ikke replikeret af Mito-7 (måske på grund af den lavere dosis paclitaksel anvendt) eller af GOG 262 (hvilket kun viste en fordel for det ugentlige regime, når bevacin ikke blev brugt). Den nylige offentliggørelse af ICON8 tilføjer endnu en rynke til debatten: dette forsøg ser ud til at validere brugen af ugentlig dosering for både carboplatin og paclitaksel. Fuld offentliggørelse af ICON8-dataene er nødvendig, før ændringer i tidsplan og administrationsvej, såsom dem, der er repræsenteret af Gog 252-resultaterne, kan indarbejdes i behandlingsretningslinjerne.
konklusion
siden offentliggørelsen af GOG 158 er IV-carboplatin / paclitaksel-dublet-karrusel 6-cyklusser blevet standard kemoterapi-rygraden for ovariecancerpatienter efter primær kirurgisk debulking. Fase III-forsøg, hvor der er blevet tilføjet til både IP-og IV-standardregimer, har rejst tvivl om fordelene ved IP-ruten for optimalt cytoreducerede patienter og om den ugentlige paclitakselplan for alle andre. Der ventes fuld offentliggørelse af disse veludførte forsøg, før der vedtages retningslinjer for spørgsmål omkring carboplatin/paclitaksel-dublet. Debatter pågår om den optimale tidsplan og administrationsvej og spørgsmålet om, hvorvidt der skal tilføjes. Onkologer bør dog være bekendt med forventede toksiciteter som neuropati og hårtab samt kendskab til strategier til justering af carboplatin dosering for at maksimere fordelen og minimere risikoen for cytopenier og behovet for vækstfaktorer.
finansiel oplysning: forfatterne har ingen væsentlig økonomisk interesse i eller andet forhold til producenten af et produkt eller en udbyder af en tjeneste, der er nævnt i denne artikel.
1. BN, Greer BE, et al. Fase III-forsøg med carboplatin og paclitaksel sammenlignet med cisplatin og paclitaksel hos patienter med optimalt resekteret stadium III ovariecancer. J Clin Oncol. 2003;21:3194-200.
2. Fase II undersøgelse af cis-dichlorodiammineplatinum (II) (NSC-119875) i avanceret adenocarcinom i æggestokken. 1976; 60: 55-60.
3. M, Von Hoff DD, Slavik M, Muggia FM. Cis-diamminedichloroplatinum II (DDPP): et nyt lægemiddel mod kræft. Ann Praktikant Med. 1977;86:803-12.
4. Calvert AH, Nyell DR, Gumbrell LA, et al. Carboplatin dosering: prospektiv evaluering af en simpel formel baseret på nyrefunktion. J Clin Oncol. 1989;7:1748-56.
5. Jodrell DI, Egorin MJ, Canetta RM, et al. Forholdet mellem eksponering for carboplatin og tumorrespons og toksicitet hos patienter med ovariecancer. J Clin Oncol. 1992;10:520-8.
6. McGuire, Hoskins, Brady MF, et al. Cyclophosphamid og cisplatin sammenlignet med cyclophosphamid og cisplatin hos patienter med stadium III og stadium IV ovariecancer. N Engl J Med. 1996;334:1-6.
7. Piccart MJ, Bertelsen K, James K, et al. Randomiseret intergruppeforsøg med cisplatin-paclitaksel versus cisplatin-cyclophosphamid hos kvinder med avanceret epitelial ovariecancer: tre-årige resultater. J Natl Kræft Inst. 2000;92:699-708.
8. Ovarieepitel, æggeleder og primær peritoneal kræftbehandling (PDK) – sundhedsprofessionel Version. https://www.cancer.gov/types/ovarian/hp/ovarian-epithelial-treatment-pdq. Adgang Til 10. Juli 2018.
9. R. punkt / kontrapunkt. Er der stadig en rolle for intraperitoneal platinbehandling i kræft i æggestokkene? Onkologi (Viliston Park). 2018;32:75-9.
10. Katsumata N, Yasuda M, Takahashi F, et al. En gang om ugen i kombination med carboplatin hver 3.uge for fremskreden ovariecancer: et åbent, randomiseret, kontrolleret fase 3-studie. Lancet. 2009;374:1331-8.
11. Katsumata N, Yasuda M, Isinoshi S, et al. Langsigtede resultater af dosistæt paclitaksel og carboplatin versus konventionel paclitaksel og carboplatin til behandling af avanceret ovariecancer, æggeleder eller primær peritoneal cancer (JGOG 3016): et randomiseret, kontrolleret åbent forsøg. Lancet Oncol. 2013;14:1020-6.
12. Chan J, Brady MF, Penson RT, et al. Ugentlig vs hver-3-ugers paclitaksel og carboplatin for ovariecancer. N Engl J Med. 2016;374:738-48.
13. Egorin MJ, Van Echo DA, Tipping SJ, et al. Farmakokinetik og dosisreduktion af CIS-diammin (1,1-cyclobutanedicarboksylato) platin hos patienter med nedsat nyrefunktion. Kræft Res. 1984; 44: 5432-8.
14. Parmar MK, Ledermann JA, Colombo N, et al. Platinbaseret kemoterapi versus konventionel platinbaseret kemoterapi hos kvinder med recidiverende ovariecancer: icon4/AGO-OVAR-2.2-forsøget. Lancet. 2003;361:2099-106.
15. C. Carboplatin (hver 21. dag) og delt dosis paclitaksel (dag 1, 11): begrundelse og tolerance i kemoterapi-na-kvinder med høj kvalitet epitelcancer af Mullerian Oprindelse. Kræft Chemother Pharm. 2018 Mar 7.
16. Definition af risici ved taksan neuropati: indsigt fra randomiserede kliniske forsøg. Clin Kræft Res. 2013; 19: 4570-7.
17. Muggia FM, Braly PS, Brady MF, et al. Fase III randomiseret undersøgelse af cisplatin versus paclitaksel versus cisplatin og paclitaksel hos patienter med suboptimal stadium III eller IV ovariecancer: en gynækologisk onkologisk Gruppestudie. J Clin Oncol. 2000;18:106-15.
18. International Collaborative Ovarie Neoplasma Group. ICON3-randomiseret forsøg. Lancet. 2002;360:505-15.
19. D, Muggia F. kliniske træk ved taksan neuropati. Anticancer Lægemidler. 2014;25:495-501.
20. Brundage M, Gropp M, Mefti M, et al. Sundhedsrelateret livskvalitet i tilbagevendende platinfølsom ovariecancer-resultater af CALYPSO-forsøget. Ann Oncol. 2012;23:2020-7.
21. van den Hurk CJ, Peerbooms M, van de Poll-Franse LV, et al. Hovedbundskøling til hårbevarelse og tilhørende egenskaber hos 1411 kemoterapipatienter-resultater af det hollandske Hovedbundskølingsregister. Acta Oncol. 2012;51:497-504.
22. Muggia FM, Bonetti A, Hoeschele JD, et al. Platin antitumor komplekser: 50 år siden Barnett Rosenbergs opdagelse. J Clin Oncol. 2015;33:4219-26.
23. Ciarimboli G. membran transportører som mediatorer af cisplatin bivirkninger. Anticancer Res. 2014; 34: 547-50.
24. Pignata S, Scambia G, Katsaros D, et al. En gang om ugen versus hver 3.uge hos patienter med fremskreden ovariecancer (MITO-7): et randomiseret, multicenter, åbent fase 3-forsøg. Lancet Oncol. 2014;15:396-405.
25. Burger RA, Brady MF, Bookman MA, et al. Behandling af ovariecancer. N Engl J Med. 2011;365:2473-83.
26. Perren TJ, Svane AM, Pfisterer J, et al; ICON7 efterforskere. Et fase 3-forsøg med bevacisumab i ovariecancer. N Engl J Med. 2011;365:2484-96.
27. Gående JL, Brady MF, DiSilvestro PA, et al. Et klinisk fase III-forsøg med IV versus IP-kemoterapi i ovarie, æggeleder og primær peritoneal carcinom: en nrg-onkologisk undersøgelse. Præsenteret på: 47. årlige møde i Society of Gynecologic Oncology; Marts 19-22, 2016; San Diego, CA. Abstrakt LBA6.
28. Clamp AR, McNeish I, Dean A, et al. ICON8: et gcig fase III randomiseret forsøg, der evaluerer ugentlig dosis-tæt kemoterapiintegration i førstelinjens epitel-ovarie/æggeleder/primær peritoneal karcinombehandling: resultater af primær progressionsfri overlevelsesanalyse. Ann Oncol. 2017; 28 (5 suppl): v605-v649.