abstrakt

siden 1960 ‘erne har USA’ s adopterede Navne program tildelt generiske (ikke-proprietære) navne til alle aktive lægemiddelingredienser, der sælges i USA. Farmaceutiske navne tildeles i henhold til et skema, hvor specifikke stavelser i lægemiddelnavnet (kaldet stængler) formidler information om den kemiske struktur, handling eller indikation af lægemidlet. Navnet indeholder også et præfiks, der adskiller sig fra andre lægemiddelnavne, og som er euphonious, mindeværdig og acceptabel for det sponsorerende lægemiddelfirma. Lægemiddelnavne er et produkt af komplekse, flerpartiforhandlinger, hvor forskellige interessenters behov og ønsker (patienter, medicinalfirmaer, læger, farmaceuter, andre sundhedspersonale og amerikanske og internationale regulatorer) skal afbalanceres.

oversigt over generisk navngivning

tildeling af generiske navne til lægemidler under udvikling er en vigtig forudsætning for markedsføring af et lægemiddel. De Forenede Stater adopterede Navne (USAN) Program, der tildeler generiske (ikke-proprietære) navne til alle aktive lægemiddelingredienser i USA, er resultatet af et langvarigt partnerskab mellem American Medical Association (AMA), United States Pharmacopeial Convention (USP) og American Pharmacists Association (APhA). Disse 3 organisationer er sponsorerende partnere og modtager støtte fra US Food and Drug Administration (FDA).i USA anerkender FDA USAN som det juridiske navn for den aktive lægemiddelbestanddel, og USAN vises i titlerne på monografier udgivet af USP, der definerer standarder, egenskaber og egenskaber ved markedsførte lægemidler. Profylaktiske vacciner og blandinger, der ikke er navngivet af USAN-Rådet), kan et lægemiddel ikke markedsføres i USA uden en USAN. Derfor er USAN-opgaven et nødvendigt skridt i lægemiddeludviklingen, før et lægemiddel kan bringes til det amerikanske marked, og tildeling af en USAN er påkrævet for et nyt lægemiddel, før patienter kan få adgang til det.uden for USA offentliggør Verdenssundhedsorganisationen (hvem) anbefalede internationale ikke-proprietære navne (INN) for aktive lægemiddelingredienser, men INN er ikke en erstatning for en USAN. USAN og INN-programmerne arbejder sammen for at sikre, at generiske navne er de samme i og uden for USA. Derfor adskiller de generiske navne i og uden for USA kun sjældent, og disse forskelle kan potentielt være meget vigtige. Et eksempel på et lægemiddel med 2 navne er stoffet kendt som acetaminophen i USA og som paracetamol internationalt,1,2 selvom disse 2 Navne forud for starten af USAN-programmet.

virksomheder begynder normalt processen med at opnå et ikke-proprietært navn ved at indgive en indsendelse til USAN-programmet eller hvem når et lægemiddel er i fase i eller fase II kliniske forsøg. De fleste foretrækker at udføre generiske navneopgaver, når de er klar til at offentliggøre papirer om stoffet, så de kan bruge navnet i stedet for en producentkode i publikationer. USAN skal tildeles, inden der gennemføres forhandlinger om mærkning med FDA.USAN-Rådet er forpligtet til patientsikkerhed, letter kommunikationen mellem sundhedspersonale og patienter og adgang til receptpligtig medicin. USAN-Rådet er, derfor, opmærksom på vigtigheden af at opfinde Navne, der ikke forveksles med andre lægemiddelnavne, kompromitterer patientsikkerheden, eller vildlede sundhedspersonale og patienter om handlingen eller brugen af et nyt lægemiddelstof. USAN-Rådet er også opmærksom på bekymring for, at høje lægemiddelomkostninger kan begrænse patienternes adgang til dem, og skal derfor afveje denne mulighed mod muligheden for, at farmaceutiske virksomheder kan vælge ikke at udvikle lægemidler, som de mener ikke vil være rentable, når de træffer deres nomenklaturbeslutninger. Fordi USAN-navnet indeholder oplysninger om et lægemiddels struktur, handling eller planlagte anvendelse, kan navnet potentielt påvirke, hvordan et lægemiddel opfattes af læger, apotekere, apoteksfordelforvaltere eller investeringssamfundet. Disse opfattelser kan påvirke lægemiddelprissætning, og hvilke lægemiddelvirksomheder vælger at gå videre i kliniske forsøg.

USAN-Programhistorie

USAN-programmet stammer fra AMA ‘ s Council on Pharmacy and Chemistry, som blev oprettet i 1905 for at evaluere stoffer og forsøge at eliminere kvaksalveri i medicin.3 i 1938 etablerede Food, Drug and Cosmetic Act federal regulatory authority over drugs, herunder krav om bevis for sikkerhed, 4 men AMA ‘ s Council on Pharmacy and Chemistry (omdøbt til Council on Drugs i 19575) fortsatte med at evaluere lægemidler,og AMA havde laboratoriefaciliteter til dette formål. Fra 1907 til 1964 offentliggjorde AMA et årligt bind kaldet Nye og ikke-officielle retsmidler (NNR), omdøbt til nye og ikke-officielle lægemidler (NND) i 1958.3,5 ama offentliggjorde også indbegrebet af United States Pharmacopeia og National Formulary årligt mellem 1907 og 1955.3 begge ama-publikationer opregnede stoffer ved navn sammen med oplysninger om deres egenskaber, brug eller effektivitet. I 1962 blev Food, Drug and Cosmetic Act ændret for at give FDA myndighed til at godkende—eller ikke godkende—et lægemiddel baseret på bevis for effektivitet såvel som sikkerhed i kølvandet på thalidomid-tragedien.6 efter passage af denne lov fortsatte AMA med at offentliggøre oplysninger om stoffer.

indtil 1963 vedtog AMA ‘ s Council on Drugs ikke den holdning, at lægemidler skulle mærkes, så patienterne ville vide, hvad de tog, og da det indtog denne holdning, udtrykte det troen på, at patienter undertiden ikke skulle informeres om, hvad der var i deres medicin.7 flere omstændigheder, hvorunder det var bedre for patienterne ikke at kende identiteten af deres lægemidler, blev beskrevet: når patienter tog opioider eller barbituater, når de måske prøver at “gætte lægen” og selv træffe beslutninger, eller hvis patienter betragtede medicin som “magiske potions.”Rådet foretrak mærkning som en generel praksis, men anbefalede, at receptpligtige puder inkluderer kasser til “ja” eller “nej” for at indikere, om lægemidlet skal mærkes, idet standard er mærkning.i mellemtiden udførte amas fremtidige partnere i USAN deres egne nomenklaturaktiviteter. American Pharmaceutical Association, senere omdøbt til APhA, begyndte at offentliggøre den nationale formel i 1888.8 USP, som blev indarbejdet i 1900, fik til opgave at offentliggøre referencestandarder for styrke, kvalitet og renhed i Pure Food and Drug Act of 1906.9, 10 USP offentliggjorde kompendier af monografier,der beskriver disse standarder, med lægemiddelnavnet som monograftitlen.

den 22.juli 1960 mødtes ama, USP og industrirepræsentanter på usp-konferencen om ikke-proprietære navne på stoffer for ikke kun at diskutere ikke-proprietære navne på stoffer, men også for at gennemgå et forslag om at overføre nomenklatur til en enkelt enhed. Der blev rejst bekymring for, at det eksisterende system ikke krævede valg af et ikke-proprietært navn for hvert lægemiddel, at der ikke var nogen central liste over navne, og at der ikke var noget lovkrav om, at alle virksomheder bruger det samme navn for et stof.

i et forslag til AMA dateret 7.November 1960 kaldte USP det program, der senere blev USAN, et “samarbejdsprogram til udvælgelse af ikke-proprietære navne på stoffer.”Udkastet til forslaget erklærede,” American Medical Association vil opretholde og udvide, efter behov, sine nuværende faciliteter til at modtage forslag om ikke-proprietære navne fra alle kilder, vil behandle disse forslag og indlede og gennemføre sådanne forhandlinger hurtigt, som det kan være passende at slå sig ned på et foreløbigt navn for alle nye lægemiddelenheder.”USP forpligtede sig til at vedtage de valgte navne som USP-monograftitler og til at offentliggøre lister over navnene.

grundlæggerne søgte at opnå industrisamarbejde og foretrak ikke at involvere den føderale regering i nomenklaturen. Et memorandum fra 15. juli sendt af USP ‘ s Lloyd Miller til deltagerne kort før USP-konferencen om ikke-proprietære navne på stoffer sagde: “industrien synes ikke at have nogen særlig præference for, hvilket agentur der fungerer som et clearinghus. Der er dog et ønske om at holde navnevalgsprogrammet adskilt fra behandling af FDA ‘ s nye lægemiddelapplikationer. FDA er ikke blevet disponeret hidtil at beskæftige sig meget med ikke-proprietære navne.”

efter disse drøftelser blev Ama-USP Nomenklaturprogrammet oprettet i juni 1961.

i 1963 sluttede APhA sig til AMA og USP i sponsorering af udvalgets nomenklaturindsats. Partnerne blev enige om, at Rådet ville omfatte 3 repræsentanter fra hver af de sponsorerende organisationer og et medlem som helhed. Udvalget blev omdøbt til USAN Council, og de valgte Navne skulle kaldes USAN. USP blev enige om at vedtage USAN som USP monografi titler, og APhA, gennem sit udvalg for National Formulary, blev enige om at vedtage USAN som National Formulary titler. I 1967 blev aftalen yderligere ændret, og en repræsentant fra FDA blev føjet til Rådet. Det blev aftalt, at AMA personale ville opretholde alle kontakter i forbindelse med processen med at vælge og forhandle navne. USAN-Rådet vil—og fungerer stadig-uafhængigt af FDA og er ikke et FDA-rådgivende organ.

hvad usan Navne

Over 10 000 stoffer har modtaget ikke-proprietære navne siden hvem, AMA, USP og APhA begyndte at tildele navne til stoffer, 11 og de er opført i online databaser som USP Dictionary of USAN og International Drug Names.1 i 2018 kaldte USAN-programmet 198 stoffer. Antallet af usan-adoptioner svinger fra år til år, men er vokset støt i fortiden 20 flere år.

Ved at gennemgå de kemiske oplysninger, der er offentliggjort på vedtagelseserklæringerne for hver forbindelse, er det muligt at bestemme, hvilke typer stoffer der blev navngivet (tabel 1). Af alle de stoffer, der blev navngivet i 2018, var 112 (57%) kemiske stoffer (organiske molekyler) eller deres salte eller estere beregnet som lægemidler til human brug. USAN-programmet navngav 76 stoffer (38%), Der var biologiske, herunder genterapier, celleterapier, oligonukleotider, monoklonale antistoffer og antistoflægemiddelkonjugater og andre proteiner eller peptider. Biologiske lægemidler har tendens til at være dyre, og vejen til godkendelse af generiske versioner af disse produkter er anderledes end for små molekyler.12

USAN-programmet offentliggør den planlagte terapeutiske indikation, som firmaet afslører, når det ansøger om et navn på adoptionserklæringen (se tabel 2). I 2018 var 71 stoffer (36%) navngivet beregnet til brug som antineoplastik (dvs.onkologiske lægemidler, der angriber tumorer). Andre populære indikationer for nye navngivne stoffer inkluderer neurologiske tilstande såsom Parkinsons sygdom (22 stoffer eller 11%), infektionssygdomme (18 stoffer eller 9%) og sjældne, arvelige lidelser såsom Crigler-Najjar syndrom eller Fabry sygdom (24 stoffer eller 12%). Relativt få lægemidler (eller ingen) blev opkaldt efter almindelige tilstande, der påvirker et stort antal patienter, såsom diabetes, depression eller højt blodtryk.

udvikling af nye lægemidler til fælles forhold, for hvilke der allerede findes lægemidler, udgør udfordringer. Farmaceutiske virksomheder er for-profit enheder, der søger at maksimere afkast og minimere potentielle risici, og udvikling af nye lægemidler er en højrisikovirksomhed. Selvom der har været en vis debat om de nøjagtige omkostninger ved at udvikle et lægemiddel, er det mest udbredte nylige skøn, at det koster omkring 2, 6 milliarder dollars at bringe et lægemiddel på markedet.13 selvom svigtfrekvenser varierer afhængigt af den terapeutiske klasse, mislykkes de fleste lægemidler, der går ind i kliniske forsøg.14 Det kan således være udfordrende at udvikle nye lægemidler, der er målrettet mod eksisterende mekanismer og differentieres fra eksisterende produkter på en klinisk meningsfuld måde.15 lægemiddelvirksomheder kan derfor finde det mere økonomisk rentabelt at udvikle lægemidler, når der er mindre konkurrence fra billige terapier.det er ikke klart, om virksomhedernes fokus på onkologi og sjældne sygdomme eller på dyre biologiske lægemidler—potentielt med mindre vægt på at udvikle overkommelige lægemidler til forhold, der påvirker mange mennesker (f.eks. Hvis billige receptpligtige lægemidler, der allerede er tilgængelige til behandling af almindelige kroniske tilstande, er tilstrækkelige, er der muligvis ikke behov for nye behandlinger, som har tendens til at være dyrere end ældre lægemidler.

hvilke navne betyder

ved navngivning af stoffer er de vigtigste overvejelser at undgå lægemiddelnavne, der ligner for eksisterende navne—og derfor kan kompromittere patientsikkerheden—og sørge for, at lægemiddelnavnet kommunikerer nøjagtige oplysninger om stoffets handling eller anvendelse. Over tid Har usan-og INN-nomenklaturordningen udviklet sig til et system til klassificering af nye lægemidler.

mange af de ældste lægemidler blev navngivet ved at forkorte det systematiske kemiske navn for forbindelsen. Ama-USP Nomenklaturudvalget indså imidlertid hurtigt, at der var behov for en anden måde at navngive stoffer på, og offentliggjorde en liste over vejledende principper for at systematisere nomenklaturen og bevæge sig væk fra Navne, der stammer fra et stofs kemiske navn.16 på det tidspunkt anerkendte Ama-USP Nomenklaturudvalget 3 vanskeligheder med kemisk afledte navne: (1) brugen af kemiske stavelser førte til “komplekse, uhåndterlige” navne til store klasser af kemisk beslægtede stoffer; (2) almindelige, kemisk afledte stavelser (f.eks di -, chlor -, meth -) blev så overbrugt, at Navne blev mindre karakteristiske; og (3) nogle kemiske forbindelser var så komplekse, at navnene afledt af det korrekte kemiske navn ikke var meningsfulde for læger.

derfor indeholder de fleste USAN nu en stamme. En stamme består af stavelser—normalt i slutningen af navnet—der betegner en kemisk struktur, indikation eller handling ved en bestemt receptor. For eksempel henviser-tinib-stammen i navnet imatinib til lægemidlets virkning som en tyrosinkinase (TYK) hæmmer. Lejlighedsvis bruges et substem til yderligere at klassificere et lægemiddel. – Citinib henviser således til lægemidler, der hæmmer en specifik familie af TYK-hæmmere, Janus-kinaserne. Der er i øjeblikket over 600 stængler og substemer, der er defineret for klasser af stoffer.17

et 1 – eller 2-stavelsespræfiks i begyndelsen af hvert navn adskiller hvert lægemiddel fra andre medlemmer af samme klasse. Den vigtigste bekymring ved valg af præfiks er patientsikkerhed—specifikt at reducere risikoen for medicineringsfejl, som er et almindeligt og langvarigt problem i medicinsk praksis.18,19 af denne grund undgår USAN-Rådet præfikser, der vil skabe nye Navne, der er for ens, enten til andre lægemidler i samme stem-klasse eller til navne i andre stem-klasser, der kan se eller lyde ligner det nye navn. Dette betyder at sammenligne lægemiddelnavne med lister over navne på eksisterende lægemidler. USAN-programmet screener omhyggeligt præfikser ved hjælp af søgninger i databaser med eksisterende lægemiddelnavner1,11 og fonetisk og ortografisk computeranalyse (POCA).20 USAN-programmet undgår så meget som muligt også at oprette nye lægemiddelnavne, der begynder og slutter med breve, der deles med eksisterende generiske eller handelsnavne for lægemidler, eller som har vist sig at have stærke konflikter med andre navne i POCA-analysen. En analyse af handelsnavnspar, der var tilbøjelige til at se ens ud-lyder ens medicinfejl, fandt ud af, at disse par ofte havde delt strenge af 3 eller flere bogstaver i præfiks-og POCA-scoringer, der angav en konflikt.21

afbalancering af virksomhedernes og patienternes behov

Som med enhver kompleks flerpartiforhandling kan der være uenigheder. USAN-Rådets fokus på patientsikkerhed, adgang til nye lægemidler og formidling af nødvendige oplysninger om lægemidler gennem det generiske navn er undertiden i konflikt med lægemiddelvirksomhedernes ønsker om enten at skabe en bestemt besked om deres lægemidler gennem det generiske navn eller et positivt image for deres stoffer. Mens dette ønske fra virksomhedernes side er forståeligt, prioriterer USAN-Rådet patientsikkerhed og adgang til overkommelige lægemidler.

den klasse, som et lægemiddel er tildelt, kan indirekte påvirke en virksomheds beslutninger om, hvorvidt det skal fortsætte med at udvikle det. Nogle gange er der økonomiske fordele, hvis et lægemiddel tildeles en bestemt lægemiddelklasse, og tildeling til en uønsket lægemiddelklasse (ofte en, hvor der har været sikkerhedsproblemer) kan påvirke lægemiddeludviklingen negativt. Fordi farmaceutiske virksomheder er i forretning for at generere overskud til deres investorer, har de en tendens til at udvikle flere lægemidler i klasser, som de mener er kommercielt levedygtige.USAN kan også påvirke, hvordan et lægemiddel opfattes af betalere eller apoteksfordele ledere, der kan være tilbageholdende med at liste et “mig-også” stof i deres formel, men kan acceptere et dyrt stof, hvis det er en førsteklasses terapi, fordi det opfattes som at tilbyde merværdi, der retfærdiggør en højere pris. For et lille biotekfirma kan et førsteklasses lægemiddel opfattes som mere værdifuldt af investorer eller af større, mere etablerede farmaceutiske virksomheder, der ønsker at erhverve rettighederne til at udvikle og markedsføre nye lægemidler. Virksomheder kan derfor anmode om tildeling af en ny stem for at indikere, at et lægemiddel er først i klassen. Førsteklasses lægemidler kan opnå en større markedsandel, men det andet eller tredje medlem af en klasse kan være et vellykket produkt, hvis det forbedrer det første produkt på en klinisk signifikant måde.22,23,24

USAN-Rådet skal derfor være opmærksom på, hvordan virksomheders ønsker om, at et lægemiddel skal navngives på en bestemt måde, kan påvirke adgangen til medicin, og hvor meget disse lægemidler koster. Tildeling af en ny stamme er sjælden og forekommer først, efter at Rådet har fastslået, at et lægemiddel virkelig er nyt og ikke passer ind i nogen eksisterende gruppe. Unødvendig tildeling af en ny stem kan føre til, at forsikringsselskaber og patienter betaler mere for lægemidler svarende til ældre, billigere produkter, der indirekte påvirker patienternes adgang til stoffer. Tilsvarende kan en ugunstig nomenklaturbeslutning for virksomheden, hvis den bidrager til en virksomheds beslutning om at afbryde et udviklingsmedicin, påvirke patientens adgang.

konklusioner

i årtier har tildeling af en USAN været et vigtigt skridt i udviklingen og markedsføringen af en ny aktiv farmaceutisk ingrediens, fordi et stof ikke kan markedsføres i USA uden navn. De primære mål for USAN-Rådet er at lette sikker brug af medicin ved at tildele Navne, der sandsynligvis ikke vil resultere i medicinske fejl, og for at sikre, at lægemiddelnavne afspejler, hvad læger, farmaceuter, og patienter har brug for at vide om hvert stof. USAN kan påvirke, hvordan betalere, sundhedspersonale, patienter og investeringssamfundet opfatter et stof—og derfor patienters adgang til stoffer.