A. virkningsmekanisme og generel beskrivelse

Alpha2-adrenoceptormedieret sedation og antinociception er blevet gennemgået (labyrint og Regan, 1991; labyrint og beroligende, 1991; Lamont og beroligende, 2002). Alfa2-agonisterne stimulerer centrale alfa2-adrenoceptorer; imidlertid synes alfa2-adrenoceptor-subtype-ekspression og funktion at være artsspecifik, hvilket gør ekstrapolering mellem arter vanskelig (Ongioco et al., 2000). Tre forskellige humane alpha2-adrenoceptor subtype gener eller komplementært DNA er blevet klonet og navngivet alpha2-C10 (også kendt som alpha2A i den tidligere farmakologiske nomenklatur), alpha2-C4 (eller alpha2B) og alpha2-C2 (eller alpha2C) i henhold til deres placering på humane kromosomer 10, 4 og 2 (aanta et al. 1995). Relaterede alpha2-adrenoceptor-undertyper er blevet klonet fra en række andre arter, herunder rotte, mus, svin, opossum og fisk, mens partielle cDNA-sekvenser for kvæg og aviær alpha2-receptorer er blevet identificeret. En fjerde alpha2-adrenoceptor subtype er blevet foreslået i rotten (alpha2D); dette menes dog at være en art homolog af rotten alpha2A subtype (aanta et al., 1995). Undersøgelser på rotter og mus har vist, at alpha2A-undertypen er fremherskende og bredt fordelt i hjernen. Både alpha2A og alpha2C undertyper er blevet identificeret i rottens rygmarv, med alpha2A bredt fordelt og alpha2C begrænset hovedsageligt til dorsale rodganglier. I menneskelig rygmarv dominerer imidlertid alpha2A-og alpha2B-undertyperne, hvor alpha2C-undertypen kun er tyndt repræsenteret (labyrint og Fujinaga, 2000). Lakhlani et al. (1997) har detaljeret brugen af en mus “hit and run” genetisk model til at beskrive alpha2-receptorundertyper; den todelte teknik består i at “ramme” celler med et indsat muteret gen og lade rekombinationsbegivenheden “løbe” og således aktivere det indsatte gen.

analgesi er resultatet af en kombination af direkte aktivering af alfa2-adrenoceptorer placeret i rygmarven og beroligende-hypnotiske effekter aktiveret af supraspinal alpha2-autoreceptorer (alpha2-adrenoceptorer på noradrenerge neuroner) i hjernestammen (catecholaminerge kerner i pons A5, A6—også kaldet locus ceruleus—og A7) (Stenberg, 1989). Spinal antinociception opstår, når presynaptiske alfa2 ikke-noradrenerge neuroner (heteroceptorer) i dorsalhornet aktiveres af norepinephrin eller en eksogen alfa2-agonist. Antinociception involverer både alfa2-autoreceptorer i hele CNS såvel som alfa2-heteroceptorer i rygmarvets dorsale horn. Når disse heteroceptorer aktiveres, formidler go-proteiner en reduktion i calciumtilstrømning, hvilket fører til nedsat frigivelse af neurotransmittere og/eller neuropeptider (såsom glutamat, vasoaktivt tarmpeptid, calcitonin-genrelateret peptid, stof P og neurotensin). Derudover er alfa2-heteroceptorer placeret postsynaptisk på viddynamiske projektionsneuroner målrettet af primære afferente fibre i dorsalhornet. Ligandbinding ved disse receptorer producerer neuronal hyperpolarisering gennem Gi-proteinkoblede kaliumkanaler og resulterer i postsynaptisk medieret spinal analgesi gennem dæmpet stigende nociceptiv transmission. Der er også tegn på, at supraspinal alfa2-agonistbinding kan bidrage indirekte til spinalt medieret alfa2-adrenoceptor-medieret antinociception (Pertovaara et al., 1991).

Alpha2-agonister er ikke anæstetika (selvom der kan være artsforskelle i denne henseende), og de er heller ikke beroligende midler i strengeste forstand. Som eneste beroligende/analgetiske midler har alfa2-agonister begrænset anvendelighed ved enhver dosis; virkningerne er dosisafhængige, således at administration af høje doser forlænger sedation uden at øge analgesi. De bruges almindeligvis alene som beroligende / smertestillende midler kombineret med andre bedøvelsesmidler eller administreres som infusioner med konstant hastighed i meget lave doser til angstolyse/analgesi. De mest almindeligt anvendte alfa2-agonister, detomidin, medetomidin og romifidin er mest effektive, når de kombineres med opioider eller dissociative anæstetika (se anæstetiske kombinationer, afsnit VIII.B) (Booth, 1988b; Kastner, 2006; Lamont og Rocilli, 2002).

markant variation i følsomhed ses mellem arter. Kvæg rapporteres at være 10 gange mere følsomme over for medetomidin end heste eller hunde, men lige så følsomme over for medetomidin som hunde og lige eller mindre følsomme over for detomidin som heste; svin er meget resistente over for alle alpha2-agonister (England og Clarke, 1996; Hall et al., 2001). Variation i specificitet for alpha2-og alfa 1-receptorer kan forklare nogle af de observerede kliniske forskelle. Alfa2 / alfa 1 receptorbindingsforhold på 160; til sammenligning er forholdet for medetomidin, detomidin og clonidin henholdsvis 1.620, 260 og 220 (Virtanen, 1989). Alfa2-agonist clonidin, der primært anvendes som antihyperten-sive i human medicinsk praksis, er blevet grundigt undersøgt hos dyr.

absorptionshastigheden er den samme for alle klinisk anvendte alfa2-agonister. Ved ækvipotente doser findes forskelle mellem individuelle midler hovedsageligt i virkningens længde, beroligende og smertestillende egenskaber og i omfanget og betydningen af bivirkninger. Almindelige kardiovaskulære bivirkninger inkluderer dosisafhængig bradykardi (MacDonald og Virtanen, 1992; Ruskoaho og Lepp Luruluoto, 1989; Venugopalan et al., 1994). Mekanismen involverer centrale, sympatiske effekter ved lavere doser og perifere vagale effekter ved højere doser (MacDonald og Virtanen, 1992). Anden grad atrioventrikulær blok er observeret hos hunde (Vainio, 1989). Der er typisk en forbigående stigning i blodtrykket efter administration af medetomidin, der tilskrives perifere alfa2-effekter, og et efterfølgende fald, som sandsynligvis er centralt medieret. Dette mønster er blevet observeret hos hunde, chloralose-bedøvede katte, pentobarbital-bedøvede rotter og bevidste spontant hypertensive (SHR) rotter (Savola, 1989; Vainio, 1990; Venugopalan et al., 1994). Andre har rapporteret uændret blodtryk hos cynomolgusaber ved beroligende doser (Mann et al., 1991) og hos SHR-rotter (Ruskoaho og Lepp Roluoto, 1989). Hjerteproduktionen er nedsat på grund af øget systemisk vaskulær resistens og nedsat hjertefrekvens; dette kan være gavnligt i nærvær af hypertrofisk kardiomyopati og obstruktion i venstre ventrikulær udstrømningskanal (Lamont et al., 2002). Respirationssuppression er variabel og relateret til supplerende anæstetika (se anæstetiske kombinationer, afsnit VIII B). Hypoksæmi er rapporteret hos får, men forekomsten er meget variabel og afhænger af individuelle eller racerelaterede faktorer (Kastner, 2006).

andre almindelige bivirkninger omfatter: nedsat insulinfrigivelse, diurese og polyuri (Greene og Thurmon, 1988; Hsu et al., 1986); nedsat gastrointestinal motilitet muligvis på grund af lokal hæmning af acetylcholinfrigivelse (Greene og Thurmon, 1988; Hsu, 1982); og trombastheni (Haskins, 1992; Venn et al., 2001); inhibering af antidiuretisk hormon, antagonisme af renal tubulær virkning og øget glomerulær filtrering, hvilket resulterer i øget urinproduktion (labyrint et al., 1997; Miller et al., 2001; Saleh et al., 2005); hypotermi (MacDonald og Virtanen, 1992; MacDonald et al., 1989; Vainio, 1989); opkastning, især hos katte, og lejlighedsvis muskel ryk (Vainio, 1989); undertrykt gastrisk sekretion hos rotter (Savola et al., 1989); hormonelle ændringer, herunder forbigående ændringer i GH, testosteron, prolactin og follikelstimulerende hormonniveauer.

Medetomidine, dexmedetomidine, and detomidine are all imidazole derivatives; inhibition of steroidogenesis by imidazoles is well-described (see Section II.E). In dogs, basal cortisol levels decrease and the cortisol response to ACTH is blunted 3 hours after dexmedetomidine administration (Maze et al., 1991). Medetomidine and detomidine inhibit aldosterone, corticosterone, and cortisol release in porcine adrenocortical cells; medetomidine, dexmedetomidine, and atipamezole inhibit mitochondrial cytochrome P450(11beta/18), unrelated to their alpha2-adrenoceptor actions (Jager et al., 1998). På den anden side blev adrenal steroidogenese ikke påvirket hos heste bedøvet med detomidin (Raekallio et al., 1991), mennesker bedøvet med deksmedetomidin (Venn et al., 2001), og fritter (Mustela putorius furo) bedøvet med medetomidin (Schoemaker et al., 2003).