nu fandt forskere ved Penn Medicine i mus, at ændringer i DNA-sekvens kan udløse kromosomerne til misfold på en måde, der sætter en i en øget risiko for type 1-diabetes. Undersøgelsen, der blev offentliggjort i dag i immunitet, afslørede, at forskelle i DNA-sekvenser dramatisk ændrede, hvordan DNA ‘ et blev foldet inde i kernen, hvilket i sidste ende påvirker reguleringen-induktion eller undertrykkelse-af gener forbundet med udviklingen type 1 diabetes.”selvom vi ved, at mennesker, der arver visse gener, har en øget risiko for at udvikle type 1-diabetes, har der været lidt information om de underliggende molekylære faktorer, der bidrager til forbindelsen mellem genetik og autoimmunitet,” sagde undersøgelsens seniorforfatter, ph.d., adjunkt i genetik ved Perelman School of Medicine (PSOM) ved University of Pennsylvania og medlem af Institute for Immunology og Penn Epigenetics Institute. “Vores forskning viser for første gang, hvordan DNA-fejlfoldning-forårsaget af sekvensvariation-bidrager til udviklingen af type 1-diabetes. Med en dybere forståelse håber vi at danne et fundament for at udvikle strategier til at vende DNA-fejlfoldning og ændre forløbet af type 1-diabetes.”

Autoimmune sygdomme, der rammer så mange som 23,5 millioner amerikanere, opstår, når kroppens immunsystem angriber og ødelægger sunde organer, væv og celler. Der er mere end 80 typer autoimmune sygdomme, herunder reumatoid arthritis, inflammatorisk tarmsygdom og type 1 diabetes. I type 1 diabetes stopper bugspytkirtlen med at producere insulin, det hormon, der styrer blodsukkerniveauet. Hvide blodlegemer kaldet T-lymfocytter spiller en væsentlig rolle i ødelæggelsen af insulinproducerende pancreasbetaceller.

indtil nu har der kun været lidt kendt om, i hvilket omfang sekvensvariation kan forårsage usædvanlig kromatinfoldning og i sidste ende påvirke genekspression. I denne undersøgelse genererede Penn Medicine-forskere genomiske kort med ultrahøj opløsning til måling af den tredimensionelle DNA-foldning i T-lymfocytter i to stammer af mus: en diabetesfølsom og diabetesresistent musestamme. De to stammer af mus har seks millioner forskelle i deres genomiske DNA, hvilket svarer til antallet af forskelle i den genetiske kode mellem to mennesker.

Penn-teamet, ledet af Vahedi og co-first forfattere Maria Fasolino, ph.d., en postdoktor i immunologi, og Naomi Goldman, en kandidatstuderende i PSOM, fandt ud af, at tidligere definerede insulin-diabetes-associerede regioner også var de mest hyperfoldede regioner i T-cellerne i diabetiske mus. Forskere brugte derefter en billeddannelsesteknik med høj opløsning til at bekræfte genomets misfoldning i diabetesfølsomme mus. Det er vigtigt, at de fandt, at ændringen i foldemønstre fandt sted, før musen var diabetiker. Forskere antyder, at observationen kunne tjene som et diagnostisk værktøj i fremtiden, hvis efterforskere er i stand til at identificere sådanne hyperfoldede regioner i menneskers T-celler.

efter at have fastslået, hvor kromatinet er forkert foldet i T-cellerne i mus, forsøgte forskere at studere genekspression hos mennesker. Gennem et samarbejde med Human Pancreas Analysis Program opdagede de, at en type homologt gen hos mennesker også viste øgede ekspressionsniveauer i immunceller, der infiltrerer bugspytkirtlen hos mennesker.”mens der er behov for meget mere arbejde, skubber vores resultater os tættere på en mere mekanistisk forståelse af sammenhængen mellem genetik og autoimmune sygdomme-et vigtigt skridt i at identificere faktorer, der påvirker vores risiko for at udvikle tilstande, som type 1 diabetes,” sagde Vahedi.det er en af de mest almindelige årsager til, at en person er i stand til at vælge en person, der er i stand til at vælge en person, der er i stand til at vælge en person, der er i stand til at vælge en person, der er i stand til at vælge en person, der er i stand til at vælge en person, der er i stand til at vælge en person, der er i stand til at vælge en person, der er i stand til at vælge en person, der er i stand til at vælge en person, der er i stand til at gøre det.

forskningen blev delvist støttet af tilskud fra National Institutes of Health (R01-CA-230800, R01 HL-145754, T32 A1055428 og UC4-DK112217).