Abstrakt

Pacienti s fázi 2 a fázi 3 rakoviny tlustého střeva jsou často léčeni adjuvantní chemoterapie. Pacienti pozorovaní v každodenní praxi však mají více komorbidity než pacienti zařazení do klinických studií. Tato studie si klade za cíl vyhodnotit prognostické faktory pro recidivu a zjistit přínos adjuvantní chemoterapie na přežití bez recidivy (RFS) pacientů v nevybrané populaci. Dále je zkoumán dopad relativní intenzity dávky (RDI) adjuvantní terapie na RFS. Přehled grafů byl proveden u 243 po sobě jdoucích pacientů diagnostikovaných a léčených v jednom centru pro rakovinu tlustého střeva ve stadiu 2 a 3 v letech 2002 až 2008. Adjuvantní chemoterapie byla podána 66 pacientům. Medián celkového přežití (OS) byl 5,84 roku a medián RFS 5,37 roku. U onemocnění ve stadiu 2 měli pacienti léčení adjuvantní terapií nebo bez ní medián RFS 5,49 a 5,73 (=ns). U onemocnění ve stadiu 3 byl medián četnosti RFS 5,08 a 1,19 (). Celkový RDI chemoterapie založené na oxaliplatině vyšší než medián byl spojen se zvýšeným RFS (). Závěrem lze říci, že adjuvantní terapie významně nezvyšovala přežití bez recidivy. To by mohlo být důsledkem komorbidity u pacientů. Relativní intenzita dávky terapie založené na oxaliplatině je spojena s RFS.

1. Úvod

kolorektální karcinom je třetí nejvíce se vyskytující rakovina s výskytem 80.0 na 100.000 v roce 2011 v Nizozemsku. I když prognóza karcinomu tlustého střeva se výrazně zlepšila v posledních letech , úmrtnost byla stále 30.5 na 100.000 úmrtí v roce 2011, což tvoří 11,8% celkového počtu úmrtí na rakovinu .

léčebná léčba rakoviny tlustého střeva je do značné míry určována stavem lymfatických uzlin, protože pozitivní lymfatické uzliny poskytují indikaci pro adjuvantní léčbu chemoterapií . V současné době je kombinací 5-fluorouracilového (5-FU) analogu a oxaliplatiny léčba volby .

studie léčení pacientů s onemocněním ve stadiu 2 adjuvantní terapií vykazují smíšené výsledky. Řada studií srovnávajících léčbu fluorouracilem / leukovorinem (5FU/LV )a pozorování ukázala malý až žádný další přínos. Nedávno byly publikovány studie ukazující přínos při léčbě pacientů s onemocněním ve stadiu 2 se zvýšeným rizikem recidivy . Přítomnost nestability mikrosatelitů (MSI) bylo zjištěno, že snižuje riziko recidivy a negovat vliv adjuvantní chemoterapie na RFS u pacientů s 2. fáze onemocnění . Pokyny zveřejněné americkou společností klinické onkologie nedoporučují použití adjuvantní terapie s výjimkou pacientů s charakteristikami, které zvyšují riziko recidivy . Pacienti s karcinomem tlustého střeva MSI a stadiem 2 nemají žádnou indikaci pro adjuvantní terapii.

Studie zkoumající vliv relativní intenzity dávky (RDI) adjuvantní terapie na RFS u pacientů s rakovinou tlustého střeva léčeni s 5FU/LV neprokázaly žádný účinek zvýšené trvání léčby na opakování-free survival (RFS) . Účinek RDI na přežití bez recidivy u pacientů léčených adjuvantní léčbou na bázi oxaliplatiny je však stále relativně neprozkoumaný. Tyto informace by mohly být cenné pro lékaře a pacienty, protože většina pacientů léčených oxaliplatinou v tvář nepřijatelné toxicity, což vede k snížení dávky, zpoždění, a předčasné ukončení léčby vede k mediánu RDI o 70-85% .

publikované randomizované klinické studie špatně představují každodenní populaci léčenou klinickými lékaři z důvodu velkého výběru a zkreslení zkoušejícího . Pacienti s rakovinou tlustého střeva často splňují kritéria vyloučení použitá ve studiích. Jako takový, lékaři musí založit rozhodnutí o léčbě na pokynech představujících v nejlepším případě pouze část jejich populace pacientů. Předchozí observační studie ukazují přínos přežití pro adjuvantní chemoterapii u starších pacientů. Vzhledem k jejich pozorovací povaze však tyto studie podléhají také významnému zkreslení výběru, pouze částečně korigovanému pomocí hodnocení sklonu .

Proto byla provedena studie, zhodnotit, které faktory jsou spojeny se zvýšeným rizikem recidivy onemocnění u pacientů s fázi 2 a fázi 3 rakoviny tlustého střeva v nonselected populace vidět v každodenní praxi. Kromě toho byl studován účinek adjuvantní terapie a její RDI na RFS. Byly provedeny subanalýzy pro RDI v různých režimech.

2. Metody

recenzi, patologie, radiologie a endoskopie zprávy, jakož i další korespondence bylo provedeno pro všechny po sobě jdoucích pacientů diagnostikovaných a léčených pro kolorektální karcinom na „the movies Medisch Centrum,“ společenství nemocnice v Zaanstreek regionu v Nizozemsku, od roku 2002 do roku 2008. Hodnocení bylo provedeno ve dnech 1-1-2014. Kromě toho byla prohledána databáze nemocniční lékárny pro všechny předepsané chemoterapie podávané v interní a ambulantní klinice. Informace o perorální medikaci (kapecitabin) byly získány prostřednictvím přehledu grafů.

relativní intenzita dávky chemoterapeutického režimu byla měřena zprůměrováním RDI každého jednotlivého léku s výjimkou leukovorinu. RDI pro každý lék byl vypočítán vynásobením času index, čas přidělený pro podaných cyklů chemoterapie děleno trvání řekl cykly a dávky index, podané kumulativní dávky děleno standardní kumulativní dávka. (Pro referenční režimy viz dodatek B .relativní intenzita dávky chemoterapie byla dichotomizována rozdělením pacientů do skupin na základě RDI vyšší nebo nižší než medián. Asociace mezi RDI a RFS byly stanoveny u pacientů léčených režimy s oxaliplatinou i bez ní.

přežití bez recidivy bylo vypočteno od data operace do data radiologických nebo histologických příznaků recidivy. Celkové přežití bylo měřeno od data diagnózy do data úmrtí.

komorbidita pacientů byla měřena pomocí indexu komorbidity Charlson age .

úplný seznam vyloučení a podrobný popis studijních proměnných jsou uvedeny v přílohách.

výsledky přežití bez recidivy byly testovány pomocí Kaplan-Meierovy analýzy. K porovnání výsledků mezi skupinami byl použit test Log-rank. K určení faktorů spojených se zvýšeným přežitím bez recidivy byla použita Coxova regresní analýza Univariate. Pacienti byli cenzurováni při smrti, pokud se u nich neobjevila recidiva. Fisherův přesný test a nezávislý vzorek-test byly použity k vyhodnocení rozdílů mezi skupinami pacientů.

statistické analýzy byly provedeny pomocí softwaru IBM SPSS statistics verze 20.0 a Microsoft Office Excel 2010.

3. Výsledky

údaje byly studovány u 621 po sobě jdoucích pacientů s kolorektálním karcinomem léčených v Zaans Medisch Centrum. Pro tuto analýzu bylo vyloučeno tři sta sedmdesát osm pacientů (viz dodatek a). Sto čtyřicet tři pacientů bylo diagnostikováno s rakovinou konečníku, 149 pacientů s rakovinou tlustého střeva ve stadiu 0, 1 nebo 4 a 78 pacientů bylo vyloučeno z jiných důvodů. Do této analýzy bylo zařazeno 243 pacientů, 95 ve stadiu 3 a 148 ve stadiu 2 (Obrázek 1). Čtyři pacienti s onemocněním ve stadiu 2 nemohli být zahrnuti do coxových regresních analýz, protože zemřeli téměř okamžitě po operaci v důsledku perioperačních komplikací; proto nebyla dostatečná doba přežití.

Obrázek 1

zahrnuti pacienti.

Všichni pacienti byli sledováni po dobu alespoň 5 let, nebo do úmrtí z jakékoli příčiny (rozsah 0.0–11.8). Medián sledování pacientů byl 5,84 roku, mezikvartilní rozmezí (IQR) 3,00–7,84. Recidiva onemocnění se vyskytla u 68 pacientů (28%): 29 pacientů (20%) s onemocněním ve stadiu 2 a 39 pacientů (41%) s onemocněním ve stadiu 3 (Tabulka 1).

U pacientů s 2. fáze onemocnění, počtu zkoumaných lymfatických uzlin byla nepřímo úměrná riziko recidivy s HR (hazard ratio) 0,92 na uzel zkoumal (Tabulka 1).

následující proměnné u pacientů s 3. fáze onemocnění byly spojeny s recurrence free survival: N-fázi (HR = 0.32 pro versus N1 N2), počet metastatických lymfatických uzlin (HR 1,14 na pozitivní uzlu), USA (HR 11.64 za bod zvýšení), nádoru (HR 0.47 pro distální vs. proximální nádory), a lymfatických cév nebo perineurální invaze (LVI nebo PNI) (HR = 0.43 u pacientů bez LVI/PNI).

Devět pacientů (6%) s fáze 2 a 57 pacientů (60%) 3. fáze onemocnění obdrželi adjuvantní chemoterapie obsahující buď 5-fluorouracil srovnatelné, nebo folfox/capox (režimy obsahující buď 5-fluorouracil a leukovorin nebo kapecitabin v kombinaci s oxaliplatinou). U pacientů léčených adjuvantní chemoterapií nedošlo k významnému zlepšení RFS. Pacienti s onemocněním ve stadiu 3 léčeni adjuvantní terapií však vykazovali trend ke zlepšení s mediánem RFS o 3, 89 roku delším.

s téměř identickou mírou recidivy (= ns) je tento trend výsledkem významně delšího celkového přežití u pacientů ve stadiu 3 léčených chemoterapií (). Pacienti s onemocněním ve stadiu 3 bez adjuvantní léčby měli významně vyšší komorbiditu podle Charlsonova indexu (). Proto měli kratší délku života na základě věku a existujících podmínek. To snižuje relativní riziko úmrtí na progresi nádoru (Tabulka 2 a Obrázek 2).

Obrázek 2

Kaplan Meierova analýza opakování-zdarma přežití pacientů s nebo bez adjuvantní terapie.

u Pacientů léčených adjuvantní léčby s režimy folfox nebo capox s RDI vyšší než medián ukázala výrazné zlepšení RFS (). Subanalýza intenzity dávky oxaliplatiny u pacientů léčených folfoxem nebo capoxem však neprokázala žádné významné zlepšení RFS (Tabulka 3 a obrázek 3).

(a)

(b)

(c)

(d)

(a)
(b)
(c)
(d)

Figure 3

Kaplan Meier analyses of recurrence-free survival based on relative dose intensity (RDI) of adjuvant chemotherapy.

4. Diskuse

tato studie se zabývá léčbou rakoviny tlustého střeva v každodenní praxi. Osmnáct pacientů (3%) byly uvedené na specializovaných onkologických center, a to buď na vlastní žádost nebo na léčbu, která není k dispozici v tomto městě, v této době, například, parciální hepatektomii. To přináší určité nevyhnutelné zkreslení výběru. Dlouhou dobu zařazení této kohorty nechtěně způsobuje rozdíly v adjuvantní léčbě mezi pacienty diagnostikované v roce 2002 oproti roku 2008, z nichž nejdůležitější je přidání oxaliplatiny k adjuvantní terapie v roce 2004. V této kohortě dostalo 81% pacientů léčených léčbou na bázi oxaliplatiny režim folfox. V mnoha centrech je preferovanou léčbou terapie capox. Zatímco capox je spojen s nižším RDI, mezi léčbou nebyl pozorován žádný významný rozdíl v OS a RFS .

Celkové přežití v této kohortě je podceňována u pacientů, kteří nebyli léčeni adjuvantní terapie ve srovnání s pacienty léčených adjuvantní terapie a těm, které byly pozorovány v jiných kohort vzhledem k tomu, že pacienti umírají na perioperační komplikace jsou zahrnuty do této analýzy. (Charakteristiky těchto pacientů viz Dodatek D.), Protože většina z těchto pacientů jsou osmdesátníků a mají vysokou Charlson index se zdá být rozumné, aby je zahrnout do skupiny, která není léčena bez adjuvantní terapie, protože většina by nárok bez ohledu na to.

Tato studie ukazuje inverzní korelace mezi počtem lymfatických uzlin zkoumal a riziko recidivy u pacientů s 2. fáze onemocnění a trend směrem ke zvýšené riziko recidivy u pacientů s nedostatečně diferencované nádory, LVI nebo PNI, a T4 stav. Podobné výsledky byly získány u pacientů s onemocněním ve stadiu 3 s výjimkou významně zvýšeného rizika recidivy proximálních nádorů a zvýšeného stavu LNR nebo N2. Tyto výsledky jsou v souladu s předchozími zprávami s výjimkou souvislosti mezi místem nádoru a RFS . Jako takový, k podpoře tohoto pozorování je zapotřebí více důkazů.

bylo provedeno několik studií a metaanalýz, aby se vyhodnotil další přínos adjuvantní chemoterapie u pacientů s karcinomem tlustého střeva ve stadiu 2. Mnoho studií v minulosti bylo nedostatečně napájeno a většina důkazů pochází ze souhrnných metaanalýz studií zahrnujících pacienty s onemocněním ve stadiu 2 a stadiu 3 . V současné době mají indikaci pro adjuvantní léčbu pouze pacienti s onemocněním ve stadiu 2, u kterých je vnímáno zvýšené riziko recidivy a bez nestability mikrosatelitů. To odráží strategii léčby v Nizozemsku a může vysvětlit pozorování, i když není významný, vyšší míra recidivy ve fázi 2 u pacientů léčených adjuvantní terapie. Ačkoli tato studie obsahuje pouze 9 pacientů s onemocněním ve stadiu 2 léčených adjuvantní terapií, naznačuje to, že tito pacienti mají zvýšené riziko recidivy a mohou mít prospěch z adjuvantní léčby. Tato hypotéza je potvrzena předchozími zjištěními z jiných studií a podporuje politiky uvedené v současných nizozemských a amerických pokynech pro adjuvantní léčbu rakoviny tlustého střeva .

v této kohortě došlo u pacientů s onemocněním ve stadiu 3 léčených adjuvantní terapií k nevýznamnému zvýšení přežití bez recidivy ve srovnání s pacienty léčenými samotným chirurgickým zákrokem. Četnost recidivy byla téměř identická u pacientů léčených adjuvantní chemoterapií nebo bez ní. Vzhledem k tomu, že v několika velkých randomizovaných studiích byl prokázán významný přínos pro přežití adjuvantní terapie ve stadiu 3 onemocnění, jsou zde pozorované výsledky poněkud zklamáním . To by mohlo být způsobeno kombinací nedostatku statistické síly a malé velikosti efektu. Toto snížení účinku lze vysvětlit rozdíly v charakteristikách mezi pacienty léčenými v každodenním životě nebo v kontrolovaných klinických studiích. Porovnáním současné populace s populací MOSAIC a studie NO16968 je střední věk v každodenním životě přibližně o 10 let vyšší. Střední intenzita dávky oxaliplatiny byla v této kohortě o 11-13% nižší. Intenzita dávky 5-FU terapie jednou látkou byla podobná, i když mozaiková studie popisuje pouze maximální index dávky u 87% pacientů. Kromě toho, tyto zkoušky mají přísnější kritéria pro vyloučení, s ohledem na komorbidity jako NO16968 proces vyžadující ECOG výkonnostní skóre 1 nebo 0 a životnost nejméně pět let . Z tohoto důvodu lze konstatovat, že výsledky těchto studií mohou přeceňovat přínos adjuvantní léčby a nelze je extrapolovat na většinu pacientů s onemocněním ve stadiu 3 v běžné každodenní praxi.

podobné opakování sazeb pozorované v této kohortě pacientů léčených s nebo bez adjuvantní chemoterapie naznačují, že zvýšené komorbidity a snížení celkové přežití snižovat účinnost adjuvantní terapie, protože zvyšují riziko úmrtí z nontumor související události. Přínos pro přežití pacienta z adjuvantní terapie tedy přímo souvisí s jeho délkou života a měl by hrát důležitou roli při rozhodování o léčbě pacienta a lékaře.

bez ohledu na potenciální přínos přežití vedou toxicita a nežádoucí účinky způsobené adjuvantní chemoterapií, zejména oxaliplatinou, k významné morbiditě pacienta . Představa, že vyšší dávky chemoterapie, pokud jsou tolerovány, zlepšují přežití související s rakovinou, se zdá být zřejmá, přesto randomizované kontrolované studie hodnotící zvýšené dávky chemoterapie ukazují smíšené výsledky . Chau et al. pozorovaná noninferiorita tříměsíčního léčebného schématu s 5FU/LV místo šesti a studie GERCOR neprokázala žádný účinek delší léčby 5FU / LV .

i když tato retrospektivní analýza vlivu intenzity dávky chemoterapie na přežití zavádí zkreslení založené na komorbidity a strategie léčby, většinou zaujatost byl odstraněn na základě vyhodnocení opakování-free survival v adjuvantní léčbě. Byla pozorována významná souvislost mezi RDI léčby na bázi oxaliplatiny a přežitím bez recidivy. To se neprojevilo účinkem izolované dávky oxaliplatiny na RFS a jako takové se zdá být většinou závislé na RDI analogů 5-FU. To by mohlo vytvořit příležitost snížit dávku oxaliplatiny a snížit zrušení polyneuropatie, aniž by výrazně ovlivnilo výsledky. Lékaři by však měli postupovat opatrně, protože tyto výsledky naznačují účinek intenzity dávky na výsledky adjuvantní léčby rakoviny tlustého střeva. Rozsudek by měl být zadržen, dokud nebudou předloženy výsledky větší prospektivní studie.

závěrem tato studie představuje důkaz, že účinek adjuvantní chemoterapie je v dříve hlášených randomizovaných klinických studiích nadhodnocen a neodráží nevybranou populaci, protože komorbidita není zahrnuta do rovnice. Kromě toho je vysoká relativní intenzita dávky adjuvantní terapie na bázi oxaliplatiny spojena se zlepšeným přežitím bez recidivy. Poradenství heterogenní skupině pacientů s rakovinou tlustého střeva ve stadiu 2 a 3 o výhodách a nevýhodách (pokračující) adjuvantní terapie by mělo být prováděno případ od případu.

co tento článek přidává do literatury?

rakovina tlustého střeva je maligní onemocnění vyskytující se většinou u starších pacientů. Výsledky adjuvantní chemoterapie jsou založeny na mladších, obvykle vhodných pacientech. Starší pacienti mají často komorbidity Vykreslování výsledky adjuvantní terapie zklamáním. Lékaři by měli při rozhodování o podávání adjuvantní chemoterapie brát v úvahu komorbiditu a délku života.

dodatky

a. vyloučení

viz Tabulka 4.

B. Definition of Variables

Overall Survival. Time of diagnosis (per month) until time of death (per month).

Recurrence-Free Survival. Datum resekce do data recidivy (radiologicky nebo patologicky potvrzeno), Cenzurováno k datu úmrtí.

klasifikace TNM podle klasifikace TNM7, jak je odvozeno ze zprávy o patologii: T-stupeň 1 A T-stupeň 2 byly vyloučeny při hodnocení rizika recidivy nádorů T4 u pacientů s onemocněním ve stadiu 3.

diferenciace nádorů. Chudí a chudí až střední versus střední, střední až dobré a dobré.

Lymfovaskulární a / nebo perineurální invaze je popsána patologem ve zprávě o patologii.

poměr lymfatických uzlin. Počet metastatických lymfatických uzlin, děleno počtem vyšetřených lymfatických uzlin.

místo nádoru. Distální tlusté střevo se skládá z sestupného a sigmoidního tlustého střeva. Proximální tlusté střevo je definováno jako část, která leží proximálně k ohybu sleziny. Synchronní nádory byly vyloučeny z analýz týkajících se místa nádoru.

relativní intenzita dávky na terapeutickou látku. Index dávky, procento podané kumulativní dávky děleno plánovanou kumulativní dávkou. Předpokládalo se, že změny dávky menší než 20% jsou důsledkem změny hmotnosti. Časový index byl vypočítán vydělením času přiděleného pro podané léčebné cykly děleno skutečným trváním do dokončení uvedených cyklů. Relativní intenzita dávky byla vypočtena vynásobením indexu dávky a časového indexu.

režimy chemoterapie používané jako referenční byly následující:

5-FU + LV (Režim Roswell Park) 5-FU 500 mg/m2 i. v. bolus 1 h po začátku leucovorin, Leucovorin 500 mg/m2 iv nad 2 hodinami, Qw × 6 týdnů každých 8 týdnů po dobu 3-4 cykly.

5-FU + LV (Mayo Clinic Regimen) 5-FU 370–425 mg/m2/d iv bolus d1–5, Leucovorin 20–25 mg/m2/d iv bolus d1–5, Q4w × 6 cycles.

Capecitabine Capecitabine (Xeloda) 1250 mg/m2 po bid × 14 days, Q3w × 8 cycles.

FOLFOX4 Leucovorin 200 mg/m2 iv over 2 hrs before 5-FU, d1 and 2, 5-FU 400 mg/m2 iv bolus and then 600 mg/m2 iv over 22 hrs, d1 and d2, Oxaliplatin (Eloxatin) 85 mg/m2 iv d1, Q2w × 12 cycles.

CAPOX Capecitabine (Xeloda) 1000 mg/m2 po bid × 14 days, Oxaliplatin (Eloxatin) 130 mg/m2 iv over 2 hrs d1, Q3w × 8 cycles.

Cause of Death. Definováno jako kategorická proměnná sestávající z následujících kategorií: léčba související, související s nádorem, jiné, neznámé a živé. Pokud je pacient odkázán zpět na lékaře primární péče nebo nemá žádné další možnosti léčby metastázované malignity, předpokládá se, že zemřel na progresi nádoru. Pokud je pacient ztracen při sledování, předpokládá se, že zemřel z jiných příčin, pokud existuje interval bez onemocnění nejméně 5 let.

C. Charlson Věk, Komorbidity Index

Charlson index byl měřen v době diagnózy. Diagnostikovaná rakovina tlustého střeva nebyla při výpočtu celkového skóre zohledněna (viz tabulka 5).

Komorbidity Skóre. Sečtěte odpovídající počet bodů za každou přítomnou podmínku.

věkové skóre. / 10-4, vždy zaokrouhleno nahoru.

Charlsonův Index. Součet komorbidity a věkové skóre.

D. charakteristika pacientů umírajících na perioperační komplikace primární chirurgie

viz Tabulka 6.

Conflict of Interests

All authors declare that they have no conflict of interests.