Duální Antiagregační Terapie (DAPT)1 studie byla randomizovaná, double-blind, placebo-kontrolované studii, že ve srovnání antiagregační léčba po dobu 30 měsíců oproti 12 měsíců po perkutánní koronární intervenci a umístění drogově potažený stent. Po implantaci stentu, pacienti dostávali 12 měsíců duální antiagregační terapie skládající se z aspirin plus klopidogrel (Plavix) nebo prasugrel (Effient) a pak byli randomizováni k pokračování v léčbě po dalších 18 měsíců duální antiagregační terapie (aspirin a klopidogrel nebo prasugrel) nebo aspirin plus placebo. Vyšetřovatelé vybrali antiagregační látky, které pacienti dostávali, přičemž přibližně dvě třetiny dostávaly klopidogrel a jedna třetina dostávala prasugrel. Akutní koronární syndrom byl indikací pro stent u přibližně 46% pacientů.
DAPT studie ukázala, že 30-měsíc prodloužena antiagregační terapie klopidogrelem nebo prasugrel snížila riziko trombózy stentu a infarktu, ale zvýšené riziko krvácení a celkové riziko úmrtí ve srovnání s 12-měsíční skupině. Vyšší míra úmrtí byla způsobena především větším počtem úmrtí z nekardiovaskulárních příčin, hlavně rakoviny a traumatu. Zvýšená míra úmrtí byla patrná u pacientů léčených klopidogrelem, ale nikoli prasugrelem.
aby bylo možné zkoumat signály zvýšené riziko úmrtí a rakovina-související úmrtí z DAPT soudu, FDA hodnotí DAPT soudu a provádí hodnocení na úrovni meta-analýzy další velké, dlouhodobé studie, které měl k dispozici údaje o úmrtnost, úmrtnost na rakovinu, nebo výskyt rakoviny nežádoucí účinky. Hodnocení zahrnutých do meta-analýzy byl klopidogrel a aspirin rameno (dlouhý termín byl 12 měsíců nebo déle), srovnávacím rameni buď aspirin sám, nebo krátkodobé klopidogrel a aspirin (6 měsíců nebo méně), a měl plánované follow-up minimálně jeden rok. Zaměřili jsme naše šetření na klopidogrel, protože zjištění z DAPT soudu navrhl zvýšení rizika úmrtí a úmrtí na rakovinu v této skupině; údaje o prasugrelu jsou také prezentovány jako kontext pro přípravek clopidogrel zjištění.
Vyšetřování signál zvýšené all-příčinou smrti
V DAPT soudu, rozšířené použití přípravku clopidogrel a aspirin bylo spojeno s podstatně zvýšeným rizikem smrti (2.2% za 30 měsíců vs. 1,5% za 12 měsíců), vzhledem k tomu, že žádné zvýšené riziko bylo pozorováno u prasugrelu a aspirin (1.6% za 30 měsíců vs. 1.6% za 12 měsíců).
FDA hodnocení na úrovni meta-analýza zahrnovala 12 trials2-13 (56,799 pacientů) prozkoumat účinek klopidogrelu na mortalitu ze všech příčin. Incidence mortality z jakékoliv příčiny byla 6,7% pro dlouhodobé klopidogrel a aspirin ruku a 6,6% pro srovnávací což v Krbu Haenszel Riziko Rozdílu (MH, RD) = 0.04%, 95% interval spolehlivosti (CI) (-0.35%, 0.44%).
podobnou meta-analýzu, která se zaměřila na podmnožinu 9 z těchto studií (45,374 pacientů), která zahrnovala pacienty s ischemickou chorobou srdeční nebo u pacientů s rizikem ischemické choroby srdeční, také navrhl, žádný rozdíl v riziku mortality z jakékoliv příčiny: .
Vyšetřování signál zvýšené riziko úmrtí na rakovinu
V DAPT soudu, riziko rakoviny hlášeny jako nežádoucí účinky se nelišil mezi 30-měsíc (2,4% ) a 12 měsíců (2.3%) skupiny užívajících klopidogrel při zvažování rakoviny hlášeny po zápisu (měsíc od 0 do 33 studie). Provedli jsme několik analýz rakoviny nežádoucích událostí data, včetně „nových“ druhů rakoviny u pacientů bez historie rakoviny nebo historie rakoviny v poloze jiné, než hlášené nežádoucí události, a tím je rakovina stránky. Relativní riziko rakoviny o 30-měsíc vs. 12-měsíční ruku v klopidogrelové skupině pohybovaly v rozmezí od 0.95 do 1,2, v závislosti na analýzu. Analýzy doby do první hlášena rakovina nežádoucí událost ukázala poměr rizika 1,06, 95% CI (0.80, 1.41) pro všechny rakoviny a 0,95, 95% CI (0.70, 1.28) pro nové rakoviny. Podobné analýzy pro prasugrelové skupině za následek relativní riziko rakoviny-související nežádoucí účinky v rozmezí od 1,4 do 1,6, a poměry rizik 1,51, 95% CI (0.97, 2.36) pro všechny rakoviny a 1,51, 95% CI (0.96, 2.40) pro nové rakoviny. Vzory hlášených míst rakoviny nenaznačovaly site-specific účinky.
i když žádné zvýšení rizika rakoviny souvisejících nežádoucích příhod u klopidogrelu v 30-měsíc rameno DAPT soudu, riziko rakoviny souvisejících úmrtí byla zvýšena ve srovnání s 12-měsíční ruku (o 0,7%, na 30 měsíců vs. 0,2% za 12 měsíců). V kontrastu, pro prasugrel tam byl trend k vyšší riziko rakoviny nežádoucí účinky v 30-měsíc ramene v porovnání s 12-měsíční ruku (viz výše), ale riziko úmrtí na rakovinu byla totožná v obou studijních ramenech (o 0,4% vs. 0,4 procenta). Tato zjištění je obtížné sladit.
abychom prozkoumali rakovinový signál pro klopidogrel v jiných klinických studiích než ve studii DAPT, FDA provedl dvě metaanalýzy na úrovni studie. První byla analýza souvisejících s rakovinou nežádoucích účinků ze čtyř studií s informacemi o rakovině nežádoucí events2-5 (37,835 pacientů), která srovnávala dlouhodobé užívání přípravku clopidogrel a aspirin použít buď aspirin sám, nebo krátkodobé klopidogrel a aspirin. Incidence nežádoucích účinků na rakovinu byla 4,2% u dlouhodobého klopidogrelu s aspirinem oproti 4,0% u komparátoru. Mezi pacienty, kteří dostávali dlouhodobý klopidogrel plus aspirin, a kontrolními pacienty nebyl ve čtyřech studiích žádný zjevný rozdíl ve výskytu nežádoucích účinků na rakovinu .
druhý pokus-na úrovni meta-analýza byla provedena posouzení souvisejících s rakovinou smrti a zahrnoval pět studií s informacemi o rakovině deaths2-6 (40,855 pacientů). Výskyt rakoviny smrt byla 0.9% pro dlouhodobé klopidogrel a aspirin skupině oproti 1,1% pro komparátor. Tam byl žádný zjevný rozdíl ve výskytu úmrtí na rakovinu mezi dlouhodobé klopidogrel a aspirin a kontrolní skupiny po pěti studiích .
zjištění z DAPT soud s ohledem na rakovinu-související nežádoucí účinky (zvýšená pro prasugrel, ale ne pro klopidogrel) a rakoviny souvisejících úmrtí (zvýšená pro klopidogrel, ale ne pro prasugrel) nebyly pozorovány v našich analýz jiných randomizovaných kontrolovaných klinických studiích. Metaanalýzy jiných studií provedených na úrovni studie FDA za účelem vyhodnocení potenciálního signálu z DAPT nenaznačují zvýšené riziko nežádoucích účinků na rakovinu nebo úmrtí souvisejících s rakovinou spojené s dlouhodobou léčbou klopidogrelem.
Závěr
Naše recenze nalezen žádný důkaz buď škodlivé nebo prospěšné účinek klopidogrelu na celkové úmrtnosti v populaci, nebo v rizikových pro, ischemická choroba srdeční, a žádný vliv na rakovinu.