Zpracování

rozhodnutí o Léčbě závisí na několika parametrech, například, pokud kostní onemocnění je lokalizované nebo rozšířené, pokud existují důkazy o extraskeletal metastáz, druh rakoviny, a jeho rysy (jako je estrogen receptory v BC), předchozí léčby pacienta a reakce nemoc, symptomy a celkový zdravotní stav.28 ošetření může často zmenšit nebo zpomalit růst kostních metastáz a může pomoci s příznaky, které způsobují, ale nejsou léčebné.

bisfosfonáty jsou analogy pyrofosfátu, přirozeného inhibitoru demineralizace kostí.28 Bisfosfonáty vážou dychtivě na exponovaných kostní minerální kolem resorbování osteoklastů a to vede k velmi vysoké místní koncentrace produktu v resoption mezery. Pak, bisfosfonáty jsou internalizovány pomocí osteoklastů způsobuje narušení chemického procesu kostní resorpce.5,42 bisfosfonáty také způsobují apoptózu osteoklastů a některé studie naznačují, že mohou mít také přímé apoptotické účinky na nádorové buňky.5,43 v onkologii jsou bisfosfonáty standardní léčbou nádorově indukované hyperkalcémie a novou formou léčby kostních metastáz.44

při intravenózním podání bisfosfonátů a rehydrataci dosáhne 70-90% pacientů normokalcemie. Účinek na bolest kostních metastáz je nezávislý na povaze základního nádoru a sklerotické léze reagují podobně jako lytické metastázy.45 studie se provádějí hlavně v BC A MM; rakovina plic, ledvin a prostaty má jen málo studií.

jsou dobře snášeny. Mezi nejčastější nežádoucí účinky patří příznaky podobné chřipce (horečka, artralgie, myalgie a slabost), anémie, nevolnost, dušnost a periferní edém. Tyto příhody jsou většinou omezené a mírné až středně závažné.5 vzácným, ale velmi závažným vedlejším účinkem je osteonekróza čelisti. Všechny bisfosfonáty podstoupit renální clearance tak, pacientů s poruchou funkce ledvin (sérového kreatininu >3.0 mg/dL) by neměli dostávat léčbu.46

existují tři generace bisfosfonátů: 1. generace, etidronát, klodronát, tiludronát; 2. generace, pamidronát, alendronát, ibandronát; 3. generace, risedronát, kyselina zoledronová. Schválené jsou: perorální klodronát v denní dávce 1600 mg a perorální ibandronátu 50 mg; intravenózní (IV) pamidronát 90 mg (infuze 2 h), ibandronátu v dávce 6 mg (infuze 1 h), kyselina zoledronová 4 mg (infuze 15 min). Kyselina zoledronová je novější bisfosfonát schválený pro MM, plíce, prostata a BC s kostními metastázami. Je 100krát účinnější než pamidronát.47 Pacientů vede tato léčba by měla trvat doplněk obsahující vápník a vitamin D.

Bisfosfonáty, kromě blahodárné účinky na bolest a snížení zlomenin, také displej antimyeloma a protinádorovou aktivitu s delší celkové přežití hlášeny na různých malignit.48-51 bisfosfonáty vykazují své protinádorové účinky přerušením začarovaného cyklu zvýšené osteolýzy spojené se zvýšeným růstem nádoru. Tímto účinkem mohou bisfosfonáty zachovat zdraví kostí a zpomalit progresi kostní léze. Přímé účinky bisfosfonátů na rakovinné buňky mohou přispět k protinádorovému účinku. Například kyselina zoledronová inhibuje růst, migraci a invazi BC buněk spojenou s matricí. In vitro vykazovaly BC buňky léčené ibandronátem atenuovanou proliferaci.52 Bisfosfonáty mohou vyvolat apoptózy v nádorových buňkách prostřednictvím modulace aktivity malých GTPases (GTPases downregulate výraz proapoptotic genů v maligních buňkách, a bisfosfonáty inhibují aktivitu malých GTPases).53 nakonec mohou bisfosfonáty stimulovat vrozené protinádorové imunitní mechanismy. U pacientů s rakovinou prostaty, zoledronate terapie vyvolal dlouhodobý posun z periferní T buňky k aktivované efektorové paměťové jako stát spojena s lepší imunitní dohled proti maligních buněk.54

meta-analýza, která zahrnovala 17 studií s 1520 pacientů analyzovat v bisfosfonáty skupin, a 1490 analyzovány v kontrolních skupinách, zjistili, žádný významný vliv bisfosfonátů na celkové přežití a přežití bez progrese.55 na druhé straně kyselina zoledronová prokázala přínos přežití bez onemocnění a 15% zlepšení celkového přežití při metaanalýze zahrnující 9518 pacientů před naším letopočtem.56 došli jsme k závěru, že informace jsou velmi protichůdné, ale prospěšné se zdá být zřejmé.

Denosumab je lidská monoklonální protilátka, která inhibuje RANKL a zabraňuje vzniku osteoklastů. Může pomoci předcházet nebo oddálit problémy, jako jsou zlomeniny u pacientů s kostními metastázami alespoň stejně jako zoledronát, a je bezpečný pro pacienty s poruchou funkce ledvin. Může být také užitečné, když zoledronát již nefunguje.57 podává se subkutánně. Dávkování se pohybuje od 60 mg každých 6 měsíců, aby se zachovala hustota kostí u postmenopauzálních žen do 120 mg každé 4 týdny pro maligní onemocnění metastazující do kosti. Denosumab se nehromadí v kostech jako bisfosfonáty a jeho účinek je po přerušení léčby reverzibilní.58 nežádoucí účinky jsou podobné bisfosfonátům, včetně nevolnosti, průjem, slabosti a mohou také způsobit osteonekrózu čelisti.57

Osteonekróza čelisti je častější při IV podávání bisfosfonátů nebo denosumabu jsou podávány na měsíční bázi pro kontrolu metastáz a je mnohem méně časté u méně intenzivní použití bisfosfonátů nebo denosumabu pro zachování kostní hmoty. Osteonekróza čelistí je většinou konzervativní a hojení se vyskytlo u více než jedné třetiny pacientů. Většina pacientů s potvrzenou osteonekrózou čelisti měla v anamnéze extrakci zubu (62%), špatnou ústní hygienu a/nebo použití zubního přístroje.59

Radioterapie je léčba volby pro lokalizované bolesti kostí, ale v přítomnosti špatně lokalizované bolesti kostí nebo recidiva bolesti v dříve ozářených místech kostry, bisfosfonáty jsou alternativní léčba přístup.28

hlavní výhody denosumab je možnost použití při selhání ledvin (denosumab clearance je nezávislá na funkci ledvin, na rozdíl od bisfosfonátů vůlí, protože denosumab je vyklizena retikuloendoteliálního systému);60 vratnost jeho účinek po vysazení léčby; reakce akutní fáze se vyskytují vzácně po denosumabu (ale jsou časté po kyselině zoledronové); u pacientů s prostatou a BC je potlačení markerů kostního obratu větší než u bisfosfonátů.61,62 nedostatky denosumabu jsou zvýšená míra infekce u pacientů s osteoporózou nebo brzy na BC;63 po uvedení na trh období denosumab je stále poměrně krátký a dosud neznámé nežádoucí účinky se mohou objevit, v plicích a MM pacientů s rakovinou, je stejně k bisfosfonátů v prevenci kostních příhod souvisejících se;64 bylo prokázáno horší přežití u pacientů s MM léčených denosumabem ve srovnání se zoledronátem; 64 a ekonomická zátěž.

Vnější radioterapie poskytuje vynikající pro zmírnění lokalizované bolesti kostí metastatického nicméně,65 mechanismus úlevy od bolesti po radiační terapii, je špatně chápána.28 úleva od bolesti se obvykle vyskytuje rychle, přičemž více než 50% respondentů vykazuje přínos během l-2 týdnů. Pokud zlepšení bolesti nenastalo o 6týdny nebo více po léčbě, je nepravděpodobné, že by bylo dosaženo.33 indikace pro radioterapii kostních metastáz zahrnují bolest, riziko patologické zlomeniny a neurologické komplikace vyplývající z komprese míchy.5

radiační terapie může být dodána za použití tří forem léčby: radiační terapie v místním poli,radiační terapie v širokém poli a radionuklidová terapie.28 radiační terapie v místním poli je považována za konvenční léčbu kostních metastáz. Léčí postiženou kost a poskytuje míru úlevy od bolesti 80-90%.66 několik randomizovaných studií ukázalo, že jediný zlomek 8Gy je dostatečný pro úlevu od bolesti.65 Široké pole (polovinu těla, hemibody) radiační terapie může být použita jako primární paliativní terapie pro široké symptomatické kostní metastázy nebo jako adjuvantní léčba k lokální pole záření ke snížení později výraz okultních metastáz a omezit četnost opakování léčby.67,68 je možné rozlišit: horní wide-field ošetření (lebka, nebo CI na L2-3) – optimální jednotlivá dávka je 6Gy; poloviny těla wide-field procedury (od LI do horní třetiny stehenní kosti) – optimální single-dávka 8Gy; nižší wide-field procedury (od L3-4 až nad kolena) – optimální single-dávka 8Gy.66 širokoúhlé záření poskytuje úlevu od bolesti u 64-100% pacientů a přibližně 50-66% pacientů udržuje úlevu od bolesti po zbytek svého života. Radiační pole musí být tvarována, aby se snížila expozice citlivých struktur, jako jsou plíce, střeva, ledviny a játra.

radionuklidová terapie je systémové použití radioizotopů pro bolest kostí.Bylo prokázáno, že 28 radiofarmak, jako je stroncium-89, rhenium-186 nebo samarium-153, je účinné při zmírnění metastatické bolesti kostí. Jsou přednostně přijímány v místech pro tvorbu kostí, takže jsou pravděpodobně nejúčinnější pro osteoblastické metastázy.69 hlavními vedlejšími účinky jsou myelosuprese a vzplanutí bolesti.

v Poslední době máme radium-223, vápník mimetické a alfa zářič, která se selektivně váže na oblasti zvýšeného kostního obratu kostní metastázy. Hranice do nově vytvořené kostní tkáň a záření vyvolává především dvouřetězcové zlomy DNA, které vedou k silným a vysoce lokalizované cytotoxický účinek. Toxické účinky na sousední tkáně a zejména kostní dřeň jsou minimální kvůli krátké dráze alfa částic. Radium-223 významně prodlužuje celkové přežití u pacientů, kteří měli kastraci rezistentní rakovinou prostaty a kostními metastázami, s 30% redukcí rizika smrti.70

ablace je postup, kdy je jehla nebo sonda zavedena do nádoru a pomocí tepla, chladu nebo chemikálie je nádor zničen. Může být použit, pokud příznaky způsobují pouze 1 nebo 2 kostní nádory. Nejčastější typy ablace, jsou radiofrekvenční ablace (RFA), kde elektrický proud dodáno přes jehlu ohřívá nádor zničit, a kryoablace, kde velmi chladné sonda je vložena do nádoru, aby se zmrazení rakovinné buňky.71 přestože je RFA účinná při snižování bolesti pacienta, má kritické omezení, kterým je nevizualizace ablačního okraje s CT monitorováním. Na rozdíl od RFA je ablační zóna kryoablace snadno identifikována pomocí CT zobrazování jako ledová koule s nízkým útlumem, za kterou jsou tkáně bezpečné před tepelným poškozením.72 Další výhodou kryoablace vzhledem k RFA je, že u pacientů léčených s kryoablace nemají zkušenosti zvýšená bolest v průběhu řízení, nebo v bezprostřední posttreatment období.73 ačkoli míra komplikací při použití RFA a kryoablace pro léčbu bolestivých metastáz je nízká, bylo hlášeno neurologické poranění, neuropatická bolest a infekce v oblasti léčby.74 pro systémovou protinádorovou léčbu je nejdůležitější patologický typ nádoru. U lymfomu a nádorů zárodečných buněk zahrnujících kostní chemoterapii může být léčivá, zatímco u karcinomu ledvin nebo melanomu má malý účinek.3

V poslední době existuje kabozantinib (XL184), perorální inhibitor tyrosinkinázy, jehož cíle zahrnují VEGFR2, MET, KIT a mutačně aktivovaný RET. Bylo to spojeno s vysokou mírou zlepšení kostního skenu, ale nežádoucí účinky vyžadovaly snížení dávky nebo přerušení léčby. Kromě toho bylo u metastazujícího karcinomu prostaty pozorováno statisticky významné zlepšení přežití bez progrese u kabozantinibu ve srovnání s placebem.75

chirurgie je indikována pouze pro zlomeniny dlouhých kostí a kyčelních kloubů, při postižení míchy nebo kompresi periferních nervů.5

stereotaktická radiochirurgie se objevila jako nová možnost léčby pro multidisciplinární léčbu metastáz umístěných uvnitř nebo v blízkosti těl obratlů a míchy. Cíle stereotaktické radiochirurgie je zlepšit lokální kontrolu nad konvenční frakcionované radioterapie a být efektivní pro léčbu dříve ozářených léze s přijatelným bezpečnostním profilem. Stereotaktická radiochirurgie nabízí několik teoretických výhod jako léčebné modality pro spinální nádory: včasná léčba těchto lézí, než se pacient stane symptomatickou a stabilitu páteře, to se vyhne třeba ozářit velké segmenty míchy, časná léčba spinální lézí může odstranit nutnost rozsáhlé operaci páteře dekomprese a fixace v těchto již oslabených pacientů a mohou také zabránilo, že je třeba ozářit velké segmenty páteře, které je známo, že mají škodlivé účinky na kostní dřeně u těchto pacientů. Vyhýbání se otevřené operaci a zachování funkce kostní dřeně usnadňují kontinuální chemoterapii u této populace pacientů. Další výhodou je, že léčba může být dokončena v jednom dni, spíše než v průběhu několika týdnů. Omezení stereotaktické radiochirurgie pro spinální metastázy jsou: kvalita literatura je chudá, žádné randomizované kontrolované studie byla provedena; stereotaktická radiochirurgie je dražší než konvenční RT.76,77

Zhodnocení odpovědi na léčbu kostních metastáz do terapie, je obtížné; události v procesu hojení jsou pomalu vyvíjet a poměrně jemné, s sklerózou lytické léze pouze začínají objevovat 3-6 měsíců po zahájení léčby a trvá více než jeden rok zrát. Obecně se uznává, že skleróza lytických metastáz bez radiologického důkazu nových lézí představuje regresi nádoru (částečnou odpověď). Mezi matoucí faktory patří výskyt sklerózy v oblasti, která byla dříve normální. Po úspěšné terapie pro metastatické onemocnění, hojení nové kostní formace způsobí počáteční zvýšení tracer příjmu a vyšetření prováděných v průběhu této fáze je pravděpodobné, že vykazují zvýšenou produkci nové kostní a izotop příjmu postupně klesá.33