Toto je multicentrická RCT hlášena podle Standardního Protokolu Položky: Doporučení pro intervenční zkoušky (SPIRIT) pokyny (viz tabulka 1 (SPIRIT table) a další soubor 1 (Spirit checklist)). Zkušební byl udělen etický souhlas akademického Medical Center research Etické komise (METC 2013_346). Studie je registrována v nizozemském Národním registru zkoušek (číslo studie: NTR4499) a v Evropské databázi klinických hodnocení (číslo EudraCT: 2013-004918-18). Všichni účastníci podepíší informovaný souhlas před účastí. Studie je prováděna v souladu s principy Helsinské Deklarace a v souladu s Lékařský Výzkum Zahrnující Lidské Subjekty Jednat (WMO) a další relevantní pokyny, nařízení a zákonů.

Účastníci

Pacienti budou přijímáni od ambulancích Oddělení Dermatologie Akademické Medical Center (AMC), Amsterdam, Erasmus University Medical Center (EMC), Rotterdam, a Radboud University Medical Center (RUMC) Nijmegen. Kromě toho budou kontaktováni další dermatologové, aby přijali a odkázali způsobilé pacienty do zúčastněných Center. Účastníci musí splňovat kritéria pro zařazení a žádné z kritérií pro vyloučení (Tabulka 2), aby se mohli zúčastnit. Tato kritéria budou posouzena při screeningové návštěvě. Potenciálním účastníkům, kteří jsou při screeningu považováni za nezpůsobilé, bude umožněna druhá screeningová návštěva, pokud je důvodem nezpůsobilosti dočasný stav (např.

Intervencí

Všichni pacienti dostávat 40 mg adalimumabu subkutánně každý druhý týden, počínaje 1 týden po úvodní dávce 80 mg a budou randomizováni 1:1 k léčbě buď perorálním MTX 10 mg týdně (kombinace skupina) nebo bez přidání MTX (monoterapie skupiny). Léčba MTX bude zahájena 2 týdny před léčbou adalimumabem a po podání bude následovat kyselina listová 5 mg 24 hodin po příjmu MTX(viz tabulka 1).

v případě toxicity MTX (např., jaterní toxicita nebo leukopenie) nebo nesnášenlivost, dávkování může být pozastaveno (po dobu maximálně 2 týdnů až čtyřikrát během celé studie) nebo může být dávka upravena na 7, 5 mg. Kromě toho mohou pacienti přejít z perorálního na subkutánní podání. V případě toxicity nebo nesnášenlivosti adalimumabu lze dávkování pozastavit (maximálně 2 týdny až čtyřikrát během celé studie).

v průběhu studie nejsou povolena žádná systémová antipsoriatická léčiva pro jinou léčbu než studovaná medikace (Tabulka 3). Pokud je to z lékařského hlediska nezbytné (tj. k ovládání nesnesitelné lupénka činnost), záchranu je léčba lokálními kortikoidy, deriváty vitaminu D (kalcipotriolu/betamethason nebo kalcitriol), nebo inhibitorů kalcineurinu může být podle studie pacientů podle uvážení zkoušejícího po základní a přes týden 145 (konec studia) (Tabulka 4).

Randomization and blinding

Consecutive patients will be prospectively enrolled and randomly assigned if eligible to either the intervention (adalimumab with MTX) or control (adalimumab monotherapy) group after obtaining informed consent. Každé po sobě jdoucí pacient bude přiděleno randomizace počet podle počítačem generované randomizace seznam (ALEA) pomocí náhodných blok velikosti 2, 4, 6 a 8, aby zajistily přidělení utajování. Randomizace je stratifikována pro stav expozice TNFa-blokátorů k dosažení rovnováhy s ohledem na předchozí expozici TNFa-blokátorů ve studované populaci.

Toto je studie zaslepená pozorovatelem. Pozorovatel (hodnotitel výsledku) provede klinické hodnocení závažnosti onemocnění (index psoriázy a závažnosti (PASI) a globální hodnocení zkoušejícího (IGA)) při každé studijní návštěvě. Klinik provádí všechny ostatní studijní postupy a není oslepen. Klinik I účastník znají přidělení léčby; jako takový, Nejsou nutná žádná zvláštní opatření, která by umožnila porušení kódů léčby. Přidělení léčby však nebude odhaleno náborovému lékaři, dokud nebudou neodvolatelně zadány podrobnosti účastníků a klíčové stratifikační proměnné na webovém randomizačním webu.

cílové parametry

primárním výsledkem je přežití léku adalimumabem (počet pacientů stále léčených adalimumabem) ve 49. týdnu.

sekundární výsledky jsou následující:

• Adalimumabu drog přežití (počet pacientů na adalimumabu léčby) v týdnu 145

• Podíl pacientů, kteří dosáhnou léčba goalsFootnote 1 ve 13. týdnu, 25. týdnu, týden 49, a týden 145

• Podíl pacientů, kteří dosáhli PASI 75 v týdnu 49 a 145

• Podíl pacientů, kteří dosáhli IGA jasné nebo skoro jasné, v týdnech 49 a 145

• průměrné zlepšení PASI v týdnech 49 a 145

• Podíl pacientů s PGA jasné nebo skoro jasné, v týdnech 49 a 145

• průměrné zlepšení v Dermatology Life Quality Index (DLQI) a Skindex v týdnech 49 a 145

• Podíl pacientů s (závažných) nežádoucích účinků v týdnech 49 a 145

• Podíl pacientů se změnami v laboratoři hodnocení v týdnech 49 a 145

• Podíl pacientů (žádná, nízká, nebo vysoká) hladiny protilátek v týdnech 49 a 145

• Střední adalimumabu minimální koncentrace (mg/L) v týdnech 49 a 145

• Korelace mezi genetickým polymorfizmem, a adalimumabu reakci

Postupy a hodnocení

Pacienti navštíví ambulanci na vyšetření, základní, 5. týden, týden 13, a každých 12 týdnů poté až do dokončení studie (týdny 25, 37, 49, 61, 73, 85, 97, 109, 121, 133, 145) (Tabulka 1). Během každé návštěvy bude shromážděna řada parametrů k posouzení účinnosti, včetně výsledků lékaře (PASI/IGA(statická; stupnice 0-4 )) a hlášených pacientů (globální hodnocení hlášené pacientem (PGA statická; stupnice 0-4)). Hodnocení kvality života bude provedeno pomocí dotazníků Skindex a DLQI. Bezpečnost bude posouzena na základě vyhodnocení výskytu (závažných) nežádoucích účinků, získání podrobné anamnézy, důkladné fyzikální vyšetření, vitální funkce, klinické laboratorní zkoušky a vyšetření moči (včetně těhotenské testy pro ženy ve fertilním věku na screening). Souběžné léky a lékařské postupy budou shromažďovány od získání informovaného souhlasu až do konce studia. Pacienti obdrží deník, ve kterém budou zaznamenávat data podání adalimumabu (a MTX v kombinované skupině), jakékoli změny jejich zdravotního stavu a / nebo změny souběžných léků. Místní vyšetřovatel recenze deník k určení léku dodržování a výskyt a typ nežádoucích účinků. Nezávislá Data Safety Monitoring Board (DSMB) byla založena na hodnocení účinnosti a bezpečnosti dat pravidelně v nezaslepeného módy.

Laboratorní testování

Krevní vzorky budou shromažďovány při každé návštěvě (vzorky séra jsou shromažďovány těsně před podávání adalimumabu (3-denní okno), aby bylo zajištěno přesné stanovení sérových přes úrovně) ke sledování bezpečnosti léčiv, pro určení imunogenity proti adalimumabu, a měřit adalimumabu v séru prostřednictvím úrovně. Vzorky pro přípravu séra se uchovávají při pokojové teplotě po dobu 1-2 hodin pro koagulaci, následované centrifugací při 3000 ot / min po dobu 15 minut při pokojové teplotě. Supernatant se shromažďuje, alikvotuje a uchovává při -20 °C až do dalšího použití. Sérum adalimumabu prostřednictvím hladin bude stanoveno pomocí nekomerčního enzymově vázaného imunosorbentu (ELISA, Sanquin, Amsterdam, Nizozemsko). Detekce protilátek proti adalimumabu bude provedena pomocí radioimunoanalýzy (Sanquin). Test protilátek bude považován za pozitivní, pokud koncentrace protilátek překročí 12 AU / ml. Koncentrace mezi 12 a 100 AU / mL budou považovány za nízké titry protilátek; ty nad 100 AU / mL budou považovány za vysoké titry protilátek .

Navíc, jediný vzorek krve budou shromažďovány na promítání, z nichž DNA budou shromažďovány a skladovány při -80 °C. Jako vědeckého zájmu v této oblasti je v současné době zvyšuje, DNA analýza bude provedena na základě hromadění údajů získaných z (probíhající) farmakogenetické studie.

Odůvodnění velikosti vzorku

celkem 84 pacientů (randomizováni 1:1 k současnému MTX nebo bez MTX) se dá studovat alespoň 80% energie ve výši 0,05 oboustranný hladina významnosti pomocí dvou-vzorek chi-kvadrát test pro zjištění rozdílu z 28% v drogové přežití na týden 49. Naším cílem je zapsat 93 pacientů, aby bylo možné sledovat přibližně 10% ztrátu. Tyto výpočty byly provedeny pomocí Nquery 6.0.2. Vzhledem k nedostatku údajů u lupénky, populace, očekávané klinicky relevantní rozdíl v drogové přežití mezi oběma léčebnými skupinami bylo předpokládáno na základě studií provedených u pacientů s RA. Prevalence (klinicky významné) anti-drug tvorba protilátek se odhaduje na 45% u pacientů na adalimumabu v monoterapii (podobné procento se vyskytuje u pacientů s psoriázou a kolem 17% u pacientů na adalimumabu s low-dávkách (5-10 mg) MTX po 49 týdnů . U pacientů léčených adalimumabem byla prokázána jasná korelace mezi tvorbou protilátek a selháním léčby (s následným přerušením léčby). Na základě těchto údajů se odhaduje, že přežití léku je 83% (100 mínus 17) pro experimentální skupinu a 55% (100 mínus 45) pro kontrolní skupinu po 49 týdnech sledování.

Statistická analýza

primární analýza bude provedena na populaci s úmyslem léčit, včetně všech randomizovaných účastníků ve skupinách, do kterých byli randomizováni. Populace podle protokolu (s výjimkou závažných porušení protokolu) bude použita ke kontrole robustnosti primárních analýz. Bezpečnostní populace bude sestávat ze všech pacientů, kteří dostávají alespoň jednu dávku studovaného léku.

nežádoucí účinky budou kódovány podle lékařského slovníku pro regulační činnosti (MedDRA) klasifikace nežádoucích účinků. Celkový výskyt (závažných) nežádoucích účinků a počet a podíl pacientů hlášených takové příhody budou shrnuty podle léčebné skupiny.

Rozdíly v dichotomické výsledky u obou sledovaných skupin budou analyzovány pomocí chi-kvadrát test nebo Fisherův exaktní test, kdy očekává, že mobilní frekvence klesnout pod 5. Vyjádříme rozdíly v přežití léku jako absolutní rozdíly a relativní rizika, s přidruženými 95% intervaly spolehlivosti, se skupinou na monoterapii adalimumabem jako referenční. V případě, že se pacienti během sledovaného období ztratí, budeme tyto údaje analyzovat pomocí analýzy přežití. Budeme konstruovat kumulativní křivky přežití (Kaplan-Meierova metoda) pro léčebné skupiny a tyto křivky budou porovnány pomocí log-rank testu. Bude vypočítána jednosměrná statistika analýzy rozptylu pro porovnání průběžných výsledků mezi skupinami.

neexistují žádné formální plánované průběžné analýzy, ale zprávy o pokroku ve všech otázkách dat jsou předkládány dsmb.

stav studie

nábor pacientů byl zahájen v březnu 2014 a v současné době probíhá. Na základě našich dosavadních zkušeností je nábor omezen dvěma hlavními faktory: předchozím použitím adalimumabu a netolerancí nebo toxicitou pro MTX v minulosti.

kromě toho, aktivity onemocnění u pacientů, kteří jsou převedeni z jiného biologické je často potlačena (<PASI 8). Rozšířit zeměpisnou oblast, ve které mohou pacienti účastnit se studie a posílit nábor pacientů, další tři nemocnice byly aktivovány pro nábor pacientů: Amphia Nemocnice (Breda) a Bravis Nemocnice (Bergen op Zoom) v Nizozemsku a Gent Univerzitní Nemocnice v Belgii.