tělo je největší varhany se mohlo zdát, sotva více než mobilní balicí papír, ale kůže má role, které se pohybují od odrážet mikroorganismy k regulaci tělesné teploty. Má také značnou vadu: vážně poškozená kůže se může léčit, ale nemůže se regenerovat. Místo toho vytváří jizvy. Tyto značky nejsou jen kosmetické vady. Tkáň jizvy může bránit pohybu člověka a protože postrádá potní žlázy, zabraňuje ochlazení těla. Ačkoli jizvy se zdají být silnější než normální kůže, tkáň je ve skutečnosti slabší.

zjizvení se zdá být nevyhnutelnou součástí lidského bytí. Ale před třemi desetiletími bylo jasné, že nejmladší pacienti nemají jizvy. Když Michael Harrison, pediatrický chirurg na Kalifornské univerzitě v San Franciscu, začal provádět vůbec první operace na plodech, všiml si něčeho zvědavého na děti, které přežily. Řezy, které v nich udělal v lůně, se zdálo, že se uzdravují bez zjizvení.

Harrison požádal Michaela Longakera, postdoktoranda ve své laboratoři, aby tento jev prozkoumal. Longaker byl skeptický. Protože jeho šéf byl jediný lékař, který prováděl operace plodu, říká, „Moje první reakce byla: ‚Bože, to se mi nezdá jako velký zdravotnický problém, protože jsi jediný, kdo rány.“Ale netrvalo dlouho, než pochopil možné důsledky: dešifrováním toho, co pohání toto uzdravení v děloze, by mohl objevit způsoby, jak vyvolat hojení bez jizev mimo dělohu. „Můj neochotný jeden rok v laboratoři se stal čtyřmi,“ říká Longaker. „Stal jsem se posedlý zjizvením.“

Longaker, teď plastický chirurg se zaměřením na regenerativní medicíny na Stanford University v Kalifornii, dosud odhalili tajemství zcela. Ani další vědci. Ačkoli mnoho studií poskytlo cenný vhled do toho, jak dochází k zjizvení, přinesly jen málo klinicky užitečných ošetření. „Došlo k určitému zlepšení,“ říká Stephen Badylak, zástupce ředitele Mcgowanova Institutu pro regenerativní medicínu na University of Pittsburgh v Pensylvánii. Ale je to stále daleko od očekávání vyvolaných humbukem práce, která začala v 80.letech.

Přesto se mnozí vědci jsou optimističtí, že lepší pochopení mechanismů, které vedou k jizvení připraví půdu pro inovativní strategie pro snížení tvorby jizev. V září americký Úřad pro kontrolu potravin a léčiv schválil první léčbu zahrnující „sprej na“ kůži a řada dalších produktů pro hojení kůže je v klinických studiích. Oblast regenerace pokožky se pohybuje jiným směrem, říká Badylak. Spíše než rostoucí kůže v Petriho miskách v laboratoři, a pak přesazování na lidi, vědci se pomocí těla jako bioreaktor a podporu kůže, aby udělat to, co udělal během vývoje plodu — regenerovat. Chtějí se dozvědět více o tom, jak dochází k zjizvení, a jak by to mohlo být zastaveno.

evoluční výhoda

odřízněte kůži a bude krvácet. A pak se uzdraví. Zpočátku se vytvoří sraženina, která zastaví průtok krve, což odstartuje masivní zánětlivou reakci. Imunitní buňky zaplaví oblast vyčistit bakterie a nečistoty, zatímco buňky zvané keratinocyty v vnější vrstvy kůže se rychle rozdělují v závodě k uzavření rány a prevenci infekce. Dále se rána začne plnit. Vřetenovité buňky známé jako fibroblasty migrují do poškozené oblasti a chrlí kolagen a další proteiny, které poskytují tkáni strukturu. Do tří týdnů od zranění se rána zahojila.

ale takové rychlé uzdravení má hlavní nevýhodu. Tyto rychlé opravy často vedou k jizvám, zejména když je rána hluboká. Ve zdravé kůži tvoří kolagenová vlákna mřížku. Během hojení ran však fibroblasty ukládají kolagenová vlákna paralelně k sobě, což vytváří tkáň, která je tuhá a slabá. Je to proto, že evoluce zvolila rychlost před dokonalostí: před objevením antibiotik by pomalé hojení pravděpodobně znamenalo získání infekce nebo dlouhodobé krvácení. „Je to opravdu otázka přežití versus estetiky,“ říká Jeff Biernaskie, biolog kmenových buněk na univerzitě v Calgary v Albertě v Kanadě.

pokud jsou takové opravy kůže malé, nepředstavují velký problém. Ale velké jizvy mohou změnit život. Zjizvená tkáň „nemusí úsek a mobilitu a rozsah pohybu, že normální pleť,“ říká Angela Gibson, spálit chirurg, který studie hojení ran na University of Wisconsin School of Medicine a Veřejného Zdraví v Madison. To může být obzvláště problematické, když jizvy pokrývají klouby. Představte si, že Gibson říká, že není schopen držet vidličku nebo zvednout ruce, aby si umyl vlasy.

ale zjizvení nemusí být nevyhnutelné. Fetální kůže začne jizva jen pozdě v těhotenství, což naznačuje, že lidská kůže má alespoň nějaké regenerační schopnosti. Všichni vědci musí udělat, je zjistit, jak je odemknout.

fantastické fibroblasty

fetální rány nejsou jediné rány, které jsou odolné vůči zjizvení. Thomas Leung, dermatolog v Perelman School of Medicine na University of Pennsylvania ve Philadelphii, si všiml, že starší lidé často rozvíjet tenčí jizvy než mladší dospělí. Abychom pochopili, proč se Leung obrátil na myši. On a jeho kolegové porovnávali hojení ran u mladých a starých myší děrováním děr do uší hlodavců1. U jednoměsíčních zvířat se takové rány zahojily hustou jizvou a nikdy se úplně neuzavřely — podobně jako náušnice u lidí, říká Leung. U 18měsíčních myší, které jsou zhruba ekvivalentní 65letým lidem, léčení trvalo déle, ale díry se úplně uzavřely as menšími jizvami. Stejná pozorování se konala u ran na zádech myší.

Leung a jeho kolegy zajímalo, zda složka krve mladých myší podporuje tvorbu jizev. Otestovat nápad, dali se dohromady staré a mladé myši, což jim společná oběhového systému prostřednictvím chirurgická technika nazývá parabiosa. Tým zjistil, že vystavení krvi mladých zvířat způsobilo zranění u starších myší na jizvu1. Další experimenty odhalily pravděpodobného viníka: cxcl12, gen, který kóduje protein zvaný faktor 1 odvozený ze stromálních buněk (SDF1). Když tým vyřadil SDF1, dokonce i rány u mladých zvířat se uzdravily s minimálními jizvami. Tento objev naznačuje cestu k hojení ran bez jizev u lidí: potlačení aktivity CXCL12.

ve skutečnosti již na trhu existuje lék, který zasahuje do dráhy SDF1-plerixafor. Lék se používá k mobilizaci kmenových buněk z kostní dřeně u lidí s určitými typy rakoviny. Leung a jeho kolegové doufají, že test, zda plerixafor může minimalizovat opakování keloidy — silné, vyvýšené jizvy, které mají tendenci neustále rostou — v klinické studii. Tým se také dívá na to, jak SDF1 podporuje počáteční tvorbu jizev.

zjizvení je složitý proces a SDF1 je pouze část příběhu. Fibroblasty jsou dalším významným hráčem. Tyto buňky jsou již dlouho obviňovány z jizvy. „Měli jsme předpoklad, že fibroblasty jsou všechny stejné,“ říká Biernaskie. Výzkum v posledních pěti letech však ukázal, že fibroblasty tvoří různorodou skupinu buněk a že se zdá, že některé mají větší roli při tvorbě jizev než jiné.

V roce 2015, Longaker a jeho kolegové provedli soupis fibroblastů na kůži myší back2. Když oni vytvořili rány na zádech, zjistili, že pouze jeden ze dvou linií fibroblastů — vyjádření homeobox protein engrailed-1 — byl zodpovědný za tvorbu většiny jizev. A když tým se zdravotním těchto buněk v myších, rány hojil pomaleji, ale také tvoří menší jizva tkáně, podobné tomu, co se stalo u myší, které postrádají SDF1. Longaker si myslí, že když on a další vědci mohou najít způsob, jak identifikovat a blokovat stejné fibroblastů v lidi, to by mohlo být možné rychlé hojení ran následovat další regenerační dráhy. „Byl bych zklamaný, kdybychom něco takového v příštích pěti až sedmi letech nedělali,“ říká.

i když některé fibroblasty jsou jasné řidiči jizev, ostatní výzkum naznačuje, že fibroblasty také přispět k regenerační hojení. Asi před deseti lety, George Cotsarelis, dermatolog v Perelman School of Medicine, a jeho kolegové se snaží vyvinout model, myši, pochopit roli kmenové buňky v vlasové folikuly. Vědci si dlouho mysleli, že když se ztratí dospělý vlasový folikul, je navždy pryč. Ale pak si tým všiml něčeho zvláštního: když udělali velkou ránu na zadní straně geneticky normální myši, vlasy se uprostřed rany3.

Ještě více kupodivu, kůže kolem vlasové folikuly se zdálo být normální, a vrstva tuku tvořil pod — něco, co není obvykle vyskytují pod zjizvenou tkáň. V roce 2017, tým vedl o Cotsarelis ukázala u myší, které nové vlasové folikuly vylučují růstové faktory, tzv. kostní morfogenní proteiny (Bmp), které mohou transformovat fibroblasty do tuku cells4. „Opravdu skvělá část,“ říká Costarelis, je to, že „jakmile dostanete vlasový folikul, normalizuje pokožku“.

lidské fibroblasty se také zdají být schopny udělat skok z fibroblastu na tuk. Když tým vzal takové buňky z keloidní jizvy a vystavil je BMP, nebo je umístil poblíž vlasového folikulu vylučujícího BMP, také se proměnili v tukové buňky. Tato zjištění naznačují, že by mohlo být možné prod zraněné kůže směrem k regeneraci, spíše než tvorba jizev. Převedení práce do léčebného protokolu však představuje značné potíže, říká Cotsarelis. Regenerace pokožky bude vyžadovat správné signály, které mají být doručeny ve správný čas a ve správné dávce. Například „když se tvoří vlasové folikuly, jejich rozestup je určen gradienty růstových faktorů,“ říká. Změna těchto gradientů, i mírně, může změnit vzor folikulů nebo dokonce funkci. „Přesnost je opravdu nutná,“ říká.

dokonalejší model

myši, ve kterých se provádí většina výzkumu hojení ran, se liší od lidí důležitými způsoby. Jejich kůže je volná, zatímco kůže lidí je těsná. Kromě toho se myší rány hojí kontrakcí: takové rány se táhnou spíše k sobě, než aby se vyplňovaly. „Nevím, jak si vůbec můžete začít myslet, že byste tam mohli něco vyzkoušet a pak to přeložit na člověka,“ říká Gibson.

hledat lepší model, v roce 2009, Ashley Seifert, vývojové a regenerační biolog na University of Kentucky v Lexingtonu, cestoval do Keni a začal studovat Africké spiny mice (Acomys kempi a Acomys percivali) — druhy s unikátní obranný mechanismus. Protože se jejich kůže snadno trhá, mohou tyto myši uniknout čelistem dravců. Seifert očekával, že zjistí, že takové myši mají rychlé procesy opravy ran nebo způsoby prevence infekce. Ale to, co on a jeho kolegové našli, bylo mnohem zajímavější: ostnaté myší rány se hojí relativně bez jizev5.

ostnatá myš je jedním z mála savčích modelů regenerace kůže. Takové myši však poskytují srovnávací rámec. Seifert může prorazit díru do ucha ostnaté myši, která se regeneruje, a další do ucha konvenční laboratorní myši, která ne, a poté vyhodnotit, jak se proces hojení liší. Jeho tým nyní začíná tyto rozdíly definovat.

zdá se, že některé zahrnují imunitní systém. Vědci mají tendenci vnímat zánět jako překážku regeneračního hojení. V souladu s tím může být rozdíl mezi tvorbou jizev u dospělých a plodu v tom, že dospělí mají po poranění silnou zánětlivou odpověď, zatímco plod ne. Bylo však obtížné navázat spojení mezi zánětem a regenerací. Snaha zabránit tvorbě jizev potlačením zánětu se podle Seifertové nevyhnula. A on a jeho kolegové zjistili, alespoň u ostnatých myší, že zánět nevylučuje regenerační hojení. Ve volné přírodě mají tyto myši silnou zánětlivou odpověď, přesto se jim podaří regenerovat kůži.

“ víme, že příliš mnoho zánětu je špatné. A víme, že ani žádný zánět nepomáhá, “ říká Seifertová. V roce 2017, on a jeho kolegové ukázali, že makrofágy, buňky imunitního systému, které jsou klíčovým orchestrator zánětu, který je obvykle spojena s zjizvení, jsou také požadovány pro regenerační léčení v ostnaté mice6. Nyní, tým se snaží určit, které faktory by mohly tip makrofágy a další imunitní buňky od jizvy cest a k regeneraci.

mnohem větší savec — sob (Rangifer tarandus) — také poskytuje vhled do regeneračního potenciálu kůže. Samci i samice každoročně klíčí nové parohy. Plísni samet, který pokrývá parohy, jak rostou, je velmi podobný lidské kůži — tlustý s krevní cévy, vlasové folikuly a mazové žlázy. Ale liší se jedním důležitým způsobem. „Když navineme samet, dokonale se zregeneruje,“ říká Biernaskie. „Je to opravdu krásný a výkonný model pro hojení kůže.“

tato schopnost regenerace se zdá být vlastní sametu. Biernaskie a jeho kolegové se nyní porovnávání změn v genové expresi během hojení rány ve dvou anatomické oblasti sob — kůže na zádech, která nemá schopnost regenerace, a paroží, které má. Doufám, že porovnávání jim pomůže lépe pochopit signály, které vyzve sametové regenerovat, a možná vést je k procedury, které podporují regeneraci a prevenci zjizvení. „Mohli bychom začít vyvíjet koktejly léků, kde bychom mohli tyto signály napodobit,“ říká Biernaskie.

Bench to bedside

regenerace pokožky je stále vzdáleným cílem, ale několik společností pracuje na uvedení terapií hojení ran na trh. Sprej na kůži systém schválený Food and Drug Administration na začátku tohoto roku, a na trh jako ReCell biotechnologickou společností Avita Medical ve Valencii, Kalifornie, je příkladem brzkého úspěchu.

Chcete-li připravit léčbu, chirurgové odstranit kus kůže o velikosti poštovní známky od pacienta a zalejete ho enzymu, které uvolní kůže je součástí buněk: fibroblasty, keratinocyty a pigment produkující melanocytů. Tyto buňky jsou pak vloženy do stříkačky s tryskou a nastříkány na ránu pacienta. Lidé s popáleninami, kteří vyžadují kožní štěpy, obvykle dostávají kousky kůže, které se sklízejí z neovlivněných částí těla. Chirurgové berou pouze horní vrstvy kůže k vytvoření těchto štěpů, které jsou známé jako štěpy s dělenou tloušťkou. Jedna klinická studie ukázala, že u lidí s popáleninami druhého stupně, které ovlivňují kůži, dermální a epidermální vrstvy, ReCell terapie funguje stejně jako konvenční štěpy, ale vyžaduje mnohem méně dárce skin7. Přestože štěpy s dělenou tloušťkou lze rozřezat na síť, která pokrývá oblast asi třikrát větší, ReCell může léčit kožní rány, které jsou 80krát větší než dárcovský kus kůže. ReCell lze také kombinovat s oky štěpy k léčbě hlubších popálenin.

Gibson testuje alternativní léčbu popálenin, náhražku kůže zvanou StrataGraft. Obsahuje dvě vrstvy kolagenu: spodní vrstvu, která je naočkována lidskými fibroblasty, a horní vrstvu, která je naočkována buňkami, které vedou keratinocyty. Terapie vznikla na University of Wisconsin, ale nyní ji vyvíjí Mallinckrodt Pharmaceuticals ve Staines-upon-Thames ve Velké Británii. Jedna z prvních klinických studií Stratagraftu, publikovaná v roce 2011, ukázala, že nevyvolává akutní imunitní odpověď8 a náhrada je nyní testována ve studii fáze III.

takové terapie by mohly být přínosem pro lidi s popáleninami. Jiné společnosti pracují na léčbě obtížně hojitelných ran, jako jsou vředy u lidí s cukrovkou nebo proleženiny. „Velikost trhu je prostě gigantická,“ říká Badylak. Hlavním cílem těchto ošetření je však podporovat lepší hojení, spíše než vyzvat pokožku k regeneraci. Dosažení tohoto dalšího kroku-hojení bez jizev-je „vysoký příkaz k vyplnění“, říká Gibson. Je však optimistická, že pokud lékaři, kteří léčí kožní rány, úzce spolupracují s výzkumnými pracovníky, kteří se snaží porozumět zjizvení, lze problém vyřešit. „Tehdy se věda pohne kupředu,“ říká.