Farmakokinetickou Variabilitu mezi jednotlivými pacienty

V popisu léku je farmakokinetiku, je důležité zvážit rozsah variability mezi jednotlivými pacienty, často reprezentován jako variační koeficient (poměr směrodatné odchylky a střední hodnoty). Pacientů s rakovinou může mít závažné jaterní nebo renální dysfunkce, jakož i další abnormality, které vedou ke změnám farmakokinetických parametrů (Tabulka 46-3). Identifikace genetických rozdílů v metabolismu léčiv může být zvláště přínosná pro pochopení farmakokinetické variability.124 Tyto farmakogenetické odchylky bylo prokázáno, že být důležité při vysvětlování variability pozorované po podání 6-merkaptopurinu,125,126 5-FU, amonafide,127-129 a irinotekan.130-133

Tabulka 46-3

Potenciální Zdroje mezi jednotlivými pacienty Farmakokinetické Variability u Pacientů s Rakovinou.

studie interpatientní farmakokinetické variability mají potenciálně velký význam pro optimalizaci antineoplastické terapie. Variabilita v gastrointestinální absorpce je obecně nejsou považovány za při použití ústně podávaného cytostatika, i když drogy jako je cyklofosfamid, chlorambucil, melfalan, a etoposidu jsou běžně podávány ústně na různých malignit.2 procento léku vstřebán, je označován jako jeho biologickou dostupnost, to znamená, že poměr plazmatické AUC po perorálním podání se plazmatická AUC po intravenózním podání stejné dávky. Biologická dostupnost může být ovlivněna metabolismem léčiva v gastrointestinálním traktu nebo játrech a absorpcí. Například (6S) izomer leukovorinu má omezenou biologickou dostupnost především díky jeho rychlé přeměně na 5-methyltetrahydrofolát před dosažením systémového oběhu.134 naproti tomu biologická dostupnost (6R) leukovorinu je omezena především absorpcí. Biologická dostupnost je často velmi variabilní a nepředvídatelné,25,135-138 a může být zesílena současným podáním jiných chemoterapeutik, zejména ty, které produkují toxicity gastrointestinální sliznice.120

variabilita distribuce léku může být přičítána změnám velikosti těla nebo poměru tuku k celkové hmotnosti.139 v druhém případě může dojít ke změně distribuce lipofilních léčiv, která zahrnuje většinu přírodních produktů protirakovinných léčiv a jejich analogů. Nejlépe popsaným příkladem abnormální distribuce léčiva je zpožděná clearance methotrexátu v důsledku akumulace a pomalého uvolňování léčiva z ascitu nebo pleurálních výpotků.140 terminální eliminační poločasy doxorubicinu, cyklofosfamidu a ifosfamidu jsou u obézních pacientů prodlouženy.141,142 v případě doxorubicinu a cyklofosfamidu se to zdá být způsobeno snížením clearance, zatímco v případě ifosfamidu to souvisí se zvýšeným distribučním objemem léčiva.141

mnoho pacientů s pokročilým karcinomem má abnormality jaterních funkčních testů nebo známé masové léze v játrech, často ve spojení s významnou podvýživou. Vzhledem k tomu, že mnoho antineoplastických látek je metabolizováno nebo vylučováno játry, rozpoznání změněné eliminace játry se stává důležitým při optimalizaci dávkování chemoterapie. Bohužel změněná jaterní eliminace nebo metabolismus léků není snadno předvídatelná. Jasně, u pacientů s těžkou hyperbilirubinémie vzhledem k parenchymu náhradní nebo obstrukce jsou pravděpodobné, aby změnily odstranění.143 není však často známo, že mnoho pacientů s normálními hladinami sérového bilirubinu může mít nízkou clearance léčiva, což vede k vysoké AUC a odpovídající toxicitě. Snížení sérového albuminu (u pacientů s normální sérové koncentrace bilirubinu) byla spojena s poklesem jaterní vylučování fenazonu, běžně používaný marker drog, a vinblastin a trimetrexate.144-147 tedy pacienti se sérovým albuminem menším než 2.5 g / dL může mít zvýšené riziko toxicity a jsou potenciálními kandidáty na snížení dávky látek vyžadujících jaterní metabolismus nebo vylučování. V současné době existuje jen málo pevné pokyny užitečné pro přesné dávkování antineoplastik v nastavení zjevné onemocnění jater.148-150

naproti tomu změny renálních funkcí obecně korelují s renální clearance léčiv, protože renální clearance léčiva má tendenci korelovat s clearance kreatininu. To bylo dobře prokázáno u karboplatiny, u které existuje pevný vztah mezi renální funkcí a clearance karboplatiny. Tento vztah lze prospektivně použít k úpravě dávky karboplatiny a zabránění nadměrné toxicitě.151-153 nedávná studie navíc naznačila, že u pacientů se středně těžkou renální dysfunkcí je nutné snížit dávku topotekanu.154

abnormality vazby na proteiny jsou časté, ale zřídka mají vliv na klinický výsledek. Mnoho protinádorových léčiv, jako jsou vinka alkaloidy a etoposid, je vysoce vázáno na bílkoviny.143 155 156 změny vazby na proteiny mohou ovlivnit clearance léčiva.157 co je nejdůležitější, abnormální bílkoviny, musí být považovány za při interpretaci naměřených celkové plazmatické koncentrace léku, protože pokles bílkoviny bude mít za následek relativní zvýšení farmakologicky aktivní volné látky.143,158