karboplatina/paklitaxel kabátec zůstává chemoterapie páteř pro počáteční léčbu rakoviny vaječníků. Toto dva-léky, s karboplatinou dávkován pomocí Calvert vzorec, přinesly přesvědčivé noninferior výsledky, když ve srovnání s předchozím, více toxické, režim cisplatina/paklitaxel. Karboplatina je toxicita omezující dávku je trombocytopenie; nicméně, když tento lék správně dávkovat a v kombinaci s paklitaxelem, kabátec cyklu 1 dávka během chemoterapie-naivní ženy je obecně bezpečné. Karboplatina (na rozdíl od cisplatiny) přispívá minimálně ke kumulativní senzorická neuropatie paklitaxelu, čímž se zajistí znatelné reverzibility příznaky neuropatie po ukončení 6 cyklů a jen občas vyžadující ukončení nebo nahrazení taxanu. Paklitaxel je zodpovědný za vypadávání vlasů spojené s karboplatinou/paklitaxelem kabátec; preventivní opatření musí být zvážena u pacientů, kteří by jinak odmítnout léčbu. Několik prvních-line studiích fáze III, stejně jako průběžné hodnocení, pro která pouze předběžné výsledky byly zveřejněny, podnítily diskuse o optimální dávkování a harmonogram; tyto byly zaměřeny nejen na týdenní vs q3 týdny paklitaxel, ale také na dalších úprav a vhodnosti přidání bevacizumabu. Náš názor je, že výsledky této kabátec v první linii léčby rakoviny vaječníků jsou poháněny především tím, karboplatina, vzhledem k tomu, že ovariální karcinom je platina-senzitivní onemocnění. V důsledku toho, že role doprovodné paklitaxel dávka a časový rozvrh a přidání bevacizumabu jsou v současné době nestálý, a otázky týkající se těchto problémů by mělo být rozhodnuto na základě tolerance pacienta a komorbidit, dokud další údaje jsou k dispozici.

Úvod

režim sestávající z karboplatina a paklitaxel představuje páteř rakoviny vaječníků léčba: 95% žen s diagnózou rakoviny vaječníku, obdrží tento režim. Je to už 15 let od zveřejnění výsledků Gynecologic Oncology Group (GOG) 158, 840-pacient noninferioritu soud v čele s Robertem Ozols, že zavedené karboplatina jako vhodná náhrada cisplatiny v počáteční léčbu pokročilého karcinomu vaječníků po primární debulking operace. Lékaři, kteří léčí gynekologické malignity, mohou recitovat kapitolu a verš o tom, co se podílí na podávání režimu karboplatina/paklitaxel a předvídání jeho toxicity. I přes naše dlouholeté zkušenosti, včetně studiích po celém světě, které používají původní karboplatina/paklitaxel režim jako kontrola při zkoumání dodatky a dávka/plán změny, nemělo by nás ukolébat do podezření, že většina pacientů bude plavit přes tuto terapii. Zde uvažujeme o našich zkušenostech s podáváním režimu karboplatina / paklitaxel skóre pacientů s rakovinou vaječníků za poslední desetiletí a půl. Zatímco některé z těchto úvah představují naše osobní názory, doufáme, že to, co musíme říci, pomůže čtenářům lépe se seznámit s klíčovými problémy.

úspěšná kombinace karboplatina a paklitaxel byl výsledek počáteční výzkumné úsilí zaměřené na farmakologii karboplatina a jeho klinického vývoje, který se konal v Royal Marsden Hospital/Institute of Cancer Research. Tyto studie vedl Hilary Calvert, žák Evy Wiltshaw, který založil bezprecedentní aktivitu cisplatiny u rakoviny vaječníků. Calvert vzorec pro dávkování karboplatiny, posílené počáteční farmakodynamické pozorování Merrill Egorin a kolegy, která se zaměřila na drogy je toxicita omezující dávku léku na snížení počtu krevních destiček, stal se široce přijat jako spolehlivý způsob, jak určit maximální počáteční dávka karboplatiny, která by mohla být bezpečně podáván chemoterapie-naivní pacienty.

Karboplatina je obvykle kabátec partnera, paklitaxel, ve vodě nerozpustná sloučenina poprvé izolován z kůry stromu Pacific yew podle amerického Ministerstva Zemědělství pro Národní Cancer Institute, byl představen v roce 1980 pro klinické studie ve složení je založené na cremophor solubilization. Během pracných studií fáze I se vyskytly významné problémy: nejenže paklitaxel vyžadoval pro jeho podání speciální hadičky, ale léčba také vedla k náhlým úmrtím na anafylaxi, což mělo za následek zastavení jeho vývoje. Vývoj byla obnovena až po kombinaci opatření, jako premedikace glukokortikoidy (podávané ústy, počínaje večer a ráno před prvním podáním paklitaxelu) a prodloužení její správy přinesla reprodukovatelné bezpečnosti. A co je nejdůležitější, tato opatření byla spojena s vynikajícími ošetřovatelskými postupy,jako je pečlivé pozorování pacientů, zejména během prvních minut podávání léku a poté pravidelně. Paklitaxel je činnost, u rakoviny vaječníků, zpočátku prokázal William McGuire a kolegové, led na studiích fáze III, která vyústila v jeho přemísťovat cyklofosfamid a jiné léky v první linii kombinaci režimů používaných v rakoviny vaječníků léčba.

současné léčebné paradigma u pacientů s rakovinou vaječníků se nadále spoléhá na dublet platiny/taxanu: karboplatina/paklitaxel q21-dny páteř používá v GOG 158 bylo srovnávacím rameni několik studií se snaží zlepšit na původní vysokou míru odezvy a příznivější bez progrese a celkové přežití výsledky vidět u soudu. Ještě větší studie než GOG 158 testovaly většinou paklitaxel změny dávky / plánu nebo přidání cílených léků ve snaze zlepšit tyto původní výsledky. Ponecháme-li stranou polemiku kolem intraperitoneální (IP) terapie u pacientů, kteří podstoupili úspěšnou cytoredukci na méně než 1 cm reziduální nemoci (nedávno diskutovali na ONKOLOGII tím, že Keiichi Fujiwara a Robert Ozols), rádi bychom, aby se vyjádřil na paklitaxel dávka/plán změny.

Japonské Gynecologic Oncology Group (JGOG) studoval týdenní podání paklitaxel-plán, který byl optimální ve srovnání s q3 týdny rozvrh v prsu pro monoterapii paklitaxelem-a v kombinaci s q21-dny karboplatina. Byla pozorována výrazná výhoda přežití, stejně jako působivé dlouhodobé výsledky. V novější studii GOG byl přínos tohoto týdenního schématu pozorován pouze u menšiny pacientů, kteří nedostávali bevacizumab v intervalu q21 dnů. Ostatní skupiny vykázaly na další srovnávací zkoušky, jejich výsledky byly přidány do nejistota paklitaxel dávka/plán změny jako determinant výsledku v rakoviny vaječníků. Tolerance je dalším aspektem takových změn harmonogramu, které je důležité zvážit; na to se zaměří dalších několik sekcí.

Hematologické Toxicity

Trombocytopenie je toxicita omezující dávku karboplatiny, a to byl hlavní pozornost při Egorin a kolegy vyvinul počáteční farmakodynamické dávkování ve studii, která zahrnovala pacienty s abnormální funkcí ledvin. Paklitaxelu snižuje dopad karboplatiny na počtu krevních destiček a vlastně urychluje zotavení z platiny-indukované dřeně-efekt, který je zvláště zřejmé, když platina/paklitaxel kabátce jsou ve srovnání s jinými platinové dublety nebo jsou použity u dříve léčených pacientů. Je nepravděpodobné, že plocha pod křivkou (AUC)-založen první dávku karboplatiny v chemoterapii-naivní pacient bude mít za následek omezující dávku hematologické toxicity:, že pokles počtu krevních destiček pod 50 000/μL a vyžadují transfuzi krevních destiček krvácení u dříve neléčených pacientů jsou velmi neobvyklé události, zvláště když karboplatina se podává v kombinaci s paklitaxelem. Protože karboplatina toxicity se obvykle začíná objevovat po 14. den a je předvídatelně kumulativní, jeden by měl používat nadir trombocytů v předcházejícím cyklu a výchozí hodnoty na zotavení jako signály, aby zvážila snížení dávky karboplatiny. Například, pokud počet trombocytů více než 200.000/μL na začátku cykly 1 a 2, ale jsou sotva více než 100.000/μL na začátku cyklu 3, preventivní úprava dávky, které snižuje AUC o 20%, je vhodné (i když to by neměl být nazýván pro protokol úprav, které spoléhají na klesne pod normální rozsah pro počet krevních destiček). Tolerance dřeně v předchozím cyklu (jak je stanoveno nadirem destiček a regenerací) je nejlepším vodítkem pro dávkování v následujícím cyklu; ve skutečnosti absence jakéhokoli účinku na počet krevních destiček je signálem, že karboplatina mohla být poddávkována. Navíc, pokud počet krevních destiček neklesne na úroveň omezující dávku, je nepravděpodobné, že by se u pacienta vyvinula klinicky významná neutropenie. Související důsledek: faktor stimulující kolonie granulocytů správy je jen zřídka, pokud někdy, třeba u pacientů, kteří jsou naivní chemoterapie.

samozřejmě se očekává, že paklitaxel přidá nějakou vlastní myelosupresi-a to zejména při podávání jednou týdně. To a další praktické aspekty jsou důvody, proč senior autor již několik let přednost „rozdělit-dose“ režimu na dny 1 a 11 z cyklu: pokud dávce vyšší než 100 mg/m2 paklitaxelu účinky na periferní krevní obraz nadirs (které se obvykle vyskytují na den 11±1) jsou přechodné, a možná snížit karboplatina indukované trombocytopenie. Jak již bylo uvedeno dříve, paklitaxel urychluje zotavení kostní dřeně, snižuje krevních destiček toxicity, a podporuje schopnost dát další kabátec cyklu na čas-pravděpodobně zvýšení bezpečnosti to navrhl, „dělí-dávka“ plán.

neuropatie

s výjimkou týdenních režimů jsou úpravy dávky paklitaxelu primárně prováděny z důvodu periferní neuropatie. Neexistují klinicky použitelné kvantifikovatelné míry senzorické neuropatie, ale analýzy randomizovaných studií posilují vztah neurotoxicity k dávce a schématu taxanu. Encyklopedické záznamy o toxických účincích by neměl odvádět pozornost lékaře od významu osobně sledování senzorické neuropatie-protože to je toxicita omezující dávku nejčastěji setkáváme s pokusy o dokončení 6 cyklů léčby. Hodnocení parestézií hlášených pacientem z cyklu na cyklus je nejspolehlivějším způsobem, jak tento problém včas odhalit. I když příznaky nejsou snadno kvantifikovány, pacienti často přesně popisují jejich nástup, umístění a trvání. Proto nelze dostatečně zdůraznit, že pečovatelé se musí přímo a rutinně ptát na rozsah a vzorec parestézie. Kontinuální parestezie během celého intervalu mezi cykly by měla být podnětem realizace snížení dávky, a pokud parestezie dosáhnout kontinuální úroveň stupeň 2, paklitaxelu by měla být zastavena. Ve studii s JGOG byl týdenní paklitaxel spojován s větší neuropatií než podávání q3 týdnů. Je pozoruhodné, že toto zůstává jedinou první linií studie, ve které bylo dávkování taxanu určujícím faktorem přežití rakoviny vaječníků. Pokud by to nebylo pro tuto výhodu, bylo by jen málo ospravedlnění pro pokračování neurotoxického léku, pokud je nutná medikace ke zmírnění jeho příznaků (tj. Ve skutečnosti se neuropatie vždy zhorší po dobu 2 až 3 týdnů po podání paklitaxelu; to může nakonec vést k narušení činností každodenního života, které mohou být nevratné. Těžká neuropatie po 1 nebo 2 cyklech je vzácná, ale pokud k tomu dojde, může to ospravedlnit nahrazení docetaxelu paklitaxelem. Za prvních cyklů, jedna otázka, zda přínos/riziko kompromis spojena s další taxan dávkování zaručuje pokračování drog-zejména vzhledem k tomu, že v první linii studií, platiny se zdá být klíčovým faktorem výsledku. Proto by mělo být zváženo ukončení paklitaxelu, pokud existuje přetrvávající neuropatie 2. stupně; výsledky klinických studií odrážejí tyto druhy úprav dávek řízených protokolem a široké rozdíly v podávání taxanů. Obecně by gabapentin neměl být běžně používán k potlačení příznaků neuropatie, ale to lze zvážit, pokud příznaky narušují spánek nebo každodenní činnosti. Zvažte také, že bolest vyplývající z podpory růstového faktoru může být matoucí. Lékaři musí zmírnit obavy pacientů z úpravy dávky paklitaxelu a ujistit je, že jsou součástí správné klinické praxe a je nepravděpodobné, že by ohrozily přežití.

výše uvedené poznámky o paklitaxel-přidružené senzorické neuropatie byly ještě vhodnější během cisplatina éry, protože mnohem větší neurologické poškození vyplývající z cisplatinou oproti karboplatina. Rozložené dávky paklitaxelu a cisplatiny, a to v kombinaci s cisplatinou podána v den následující paklitaxel správy, se očekává, že sníží zrychlil riziko senzorická neuropatie minimalizací farmakologické interakce, které by sloučenina neuropatie riziko. Nanoparticle albumin-bound paklitaxel (nab-paklitaxel), které postrádá paklitaxel je cremophor efekt, nabízí ještě další způsob, jak minimalizovat farmakologické interakce dvou léků, které mohou mít za následek urychlení kumulativní senzorická neuropatie.

Další Toxicita

Paklitaxel způsobuje vypadávání vlasů: tento efekt se projeví za 3 týdny po podání léku a obvykle přetrvává po celou dobu léčby, s opětovný růst vlasů poznamenal během 3 až 6 měsíců od vysazení paklitaxelu. I když je téměř vždy reverzibilní, ztráta vlasů je jedním z hlavních důvodů snížené kvality života u žen léčených režimem karboplatina/paklitaxel. Pozdní Syd losos zavedl studené čepice v 70. letech, kdy byl doxorubicin začleněn do výzbroje rakoviny prsu. Studené čepice pracují snížením teploty na pokožce hlavy; výsledná vazokonstrikce a snížení metabolismu vlasových folikulů snižují účinky paklitaxelu na vlasové folikuly. Ačkoli se výsledky lišit, velké národní registry v Nizozemsku, ukázaly, že až 50% skalp chlazený pacientů neměl nosit pokrývky hlavy během jejich poslední taxanové chemoterapie sezení.

karboplatina byla vyvinuta na počátku 80. let, aby překonala některé závažné toxicity cisplatiny. Významně snížil potenciál nefrotoxicity, ototoxicity a hyperemeze pozorované u cisplatiny. Při testování Bristol-Myers Squibb byla karboplatina jedinou platinou mezi tuctem nonnefrotoxických analogů, které při podávání fretkám nevyvolávaly zvracení. Následující předklinické studie (u potkanů) z platiny a jejich interakce s membránou transportér organických kationtů 2 (OCT2) jasně ukázala, že karboplatina-na rozdíl od cisplatiny-komunikuje jen minimálně s OCT2 přítomných v ledvinových kanálků a hlemýždě. Jeden může obecně ujistit pacientů o nízké riziko nefrotoxicity, ototoxicity a hyperemesis s karboplatinou, zatímco na druhé straně zdůrazňuje jeho hematologické toxicity. Je však třeba zdůraznit (jak bylo uvedeno výše), že trombocytopenie je nejlepším indikátorem účinků karboplatiny; to bylo prokázáno nejen klinickými studiemi, ale také databázemi Bristol-Myers Squibb. Další hlavní výhodou karboplatiny oproti cisplatině, kromě příznivého spektra toxicity pro jiné orgány, je mnohem větší předvídatelnost farmakodynamických účinků prvního z nich.

je důležité trávit čas s pacientem, osobně přezkoumat očekávané vedlejší účinky léčby. Tištěné informace, i když potenciálně užitečné jako zdroj, pokud nejsou přímo diskutovány na začátku, mohou podporovat zbytečné obavy a nemusí dostatečně zdůrazňovat, co očekávat.

Další Doporučené Postupy Při Léčbě S Karboplatinou/Paklitaxelem

Zatímco karboplatina/paklitaxel je poměrně snadné kabátec spravovat, jeden by neměl podceňovat možnost, že problémy vzniklé v důsledku komorbidit a pokročilé rakoviny prezentace. Je důležité věnovat pozornost podrobnostem o historii pacienta, aby jí pomohla projít požadovaným počtem cyklů.

před zahájením léčby je třeba zjistit, zda jsou kortikosteroidy kontraindikovány (např. Je třeba zvážit substituci paklitaxelu paklitaxelem (ale závisí na přístupu k této lékové formulaci). Použití NAB-paklitaxelu také překonává potíže s žilním přístupem a často znemožňuje použití centrálních žilních linií k dodání 6 cyklů karboplatiny / paklitaxelu.

procházení seznamu léků pacienta s okem k zastavení nebo nahrazení těch, které mohou potenciálně způsobit problémy, může být užitečné. Možné problémové léky zahrnují aspirin a diuretika. Aspirin může zbytečně zvýšit riziko gastritida a krvácení, a může vyvolat zbytečné vyšetření a, v nastavení nižší hladiny hemoglobinu, nepřiměřené obavy o bolesti břicha, komplikuje související s léčbou anémie. Pokud je to možné, nahraďte diuretika jinými třídami antihypertenziv nebo zvažte přerušované užívání smyčkových diuretik. Je také moudré poradit pacientům, aby snížili počet tablet, které užívají, protože jakýkoli příjem tablet nebo kapslí může vyvolat zvracení. Některé z těchto postupů jsou přenosy z dnů cisplatiny, kdy byla nerovnováha elektrolytů běžná, ale do určité míry se vztahují na karboplatinu.

specifické komentáře k probíhajícím debatám o plánování karboplatiny a paklitaxelu

1. Nenechte se zaměřují na počet bílých krvinek a absolutní počet neutrofilů (ANC) s výjimkou případů, kdy pacient je febrilní, nebo pancytopenic (včetně nízký počet krevních destiček); pamatujte, že počet krevních destiček je hlavní ukazatel toxicita karboplatiny. Jeden může ponechat kabátec, když absolutní počet neutrofilů je nižší než 1000 buněk/μL tak dlouho, dokud počet krevních destiček ukázala, svižné zotavení a absolutní počet monocytů plus ANC celkem 1000/μL (monocyty jsou znamením odrazila ode dna dřeně, a tak je zvýšení počtu krevních destiček, který se vyskytuje jako počet bílých krvinek poklesy). Ve skutečnosti režim rozdělených dávek dokumentuje tyto vzorce lépe dávkováním při paclitaxelu ANC nadir; tento režim může také umožnit lepší titraci dávek léku.

2. Týdenní karboplatina, validovaná jako noninferior q3 týdnů karboplatina v nedávné studii ICON8, vyžaduje další diskusi po zveřejnění úplných výsledků studie. Hlavní autor viděl případy, kdy lékaři byli zmateni o pokračování dávkování: byly nejisté, které agent byl přispívat k pozorovány hematologické změny, nebo agent, který byl viník, pokud se objeví vyrážka, obavy z přecitlivělosti. Kromě toho mohou požadovaná týdenní antiemetika způsobit zmatek ve střevech pacienta a způsobit další problémy. (Poznámka: paklitaxel v monoterapii vyžaduje pouze malé dávky dexamethasonu k ochraně proti své mírné spojená nevolnost-li nějaké.)

3. Týdenní režimy paklitaxelu musí podstupovat časté úpravy dávky nebo vyžadovat přidání podpory růstového faktoru. Nedávno jsme zveřejnili údaje o toleranci pacientů k paklitaxelu s rozdělenou dávkou, které jsme používali před zveřejněním studií JGOG o týdenním paklitaxelu; za určitých okolností existovaly obavy z intolerance vyšších dávek paklitaxelu, jako například u křehkých pacientů s pokročilou prezentací vyžadující neoadjuvantní chemoterapii.

4. Tabulka shrnuje medián přežití bez progrese a celkové údaje o přežití z mezinárodních studiích III. fáze, počínaje GOG 158 noninferioritu procesu, který vyústil v karboplatina přemísťovat cisplatiny v předem platinum kabátec. Vynikající výsledky JGOG 3016 udělal týdenní paklitaxel režimu front-runner, ale tyto výsledky nebyly replikovány MITO-7 (možná proto, že nižší dávka paklitaxelu používá), nebo GOG 262 (který jen ukazoval výhodu pro týdenní režim, kdy bevacizumab nebyl použit). Nedávná publikace ICON8 přidává do debaty další vrásky: zdá se, že tato studie potvrzuje použití týdenního dávkování jak pro karboplatinu, tak pro paklitaxel. Úplné zveřejnění údajů ICON8 je nutné před změnami v plánu a způsobu podání, jako jsou ty, které představují výsledky GOG 252, mohou být začleněny do pokynů pro léčbu.

závěr

od zveřejnění GOG 158 se iv cykly karboplatina / paklitaxel dublet × 6 staly standardní páteří chemoterapie u pacientů s rakovinou vaječníků po primárním chirurgickém odstranění. Studie fáze III, ve kterých byl bevacizumab přidán do standardních režimů IP I IV, vyvolaly pochybnosti o výhodách trasy IP pro optimálně cytoreducované pacienty a o týdenním schématu paklitaxelu pro všechny ostatní. Úplné zveřejnění těchto dobře provedených studií se očekává před přijetím pokynů pro otázky týkající se karboplatina / paklitaxel dublet. Probíhají debaty o optimálním harmonogramu a způsobu podání a otázce, zda přidat bevacizumab. Nicméně, onkologové by měli být obeznámeni s očekávanou toxicitou jako je neuropatie a vypadávání vlasů, stejně jako znalosti o strategiích pro přizpůsobení karboplatina dávkování tak, aby maximalizovat užitek a minimalizovat riziko cytopenie a potřeby pro růstové faktory.

finanční zveřejnění: autoři nemají významný finanční zájem ani jiný vztah s výrobcem jakéhokoli produktu nebo poskytovatelem jakékoli služby uvedené v tomto článku.

1. Ozols RF, Bundy BN, Greer BE, et al. Studie fáze III s karboplatinou a paklitaxelem ve srovnání s cisplatinou a paklitaxelem u pacientů s optimálně resekovaným karcinomem vaječníků stadia III. J Clin Oncol. 2003;21:3194-200.

2. Wiltshaw E, Kroner T. fáze II studie cis-dichlorodiammineplatinum (II) (NSC-119875) v pokročilém adenokarcinomu vaječníku. Cancer Treat Rep. 1976; 60: 55-60.

3. Rozencweig M, Von Hoff DD, Slavik M, Muggia FM. Cis-diamminedichloroplatinum II (DDPP): nový protinádorový lék. Ann Intern Med. 1977;86:803-12.

4. Calvert AH, Newell DR, Gumbrell LA, et al. Dávkování karboplatiny: prospektivní hodnocení jednoduchého vzorce založeného na funkci ledvin. J Clin Oncol. 1989;7:1748-56.

5. Jodrell DI, Egorin MJ, Canetta RM, et al. Vztahy mezi expozicí karboplatině a odpovědí nádoru a toxicitou u pacientů s rakovinou vaječníků. J Clin Oncol. 1992;10:520-8.

6. McGuire WP, Hoskins WJ, Brady MF, et al. Cyklofosfamid a cisplatina ve srovnání s paklitaxelem a cisplatinou u pacientů s karcinomem vaječníků ve stadiu III a IV. N Engl J Med. 1996;334:1-6.

7. Piccart MJ, Bertelsen K, James K, et al. Randomizovaná meziskupinová studie cisplatina-paklitaxel versus cisplatina-cyklofosfamid u žen s pokročilým epiteliálním karcinomem vaječníků: tříleté výsledky. J Natl Cancer Inst. 2000;92:699-708.

8. Ovariální epitel, vejcovod a primární peritoneální léčba rakoviny (PDQ®) – zdravotnická verze. https://www.cancer.gov/types/ovarian/hp/ovarian-epithelial-treatment-pdq. Přístup K 10. Červenci 2018.

9. Fujiwara K, Ozols R. bod / kontrapunkt. Existuje stále role intraperitoneální terapie platinou u rakoviny vaječníků? Onkologie (Williston Park). 2018;32:75-9.

10. Katsumata N, Yasuda M, Takahashi F, et al. Paklitaxel s hustou dávkou jednou týdně v kombinaci s karboplatinou každé 3 týdny u pokročilého karcinomu vaječníků: otevřená randomizovaná kontrolovaná studie fáze 3. Lanceta. 2009;374:1331-8.

11. Katsumata N, Yasuda M, Isinoshi S, et al. Dlouhodobé výsledky dávka husté paklitaxel a karboplatina versus konvenční paklitaxel a karboplatina pro léčbu pokročilého vaječníků, vejcovodů, nebo primární peritoneální karcinom (JGOG 3016): randomizovaná, kontrolovaná, otevřená studie. Lancet Oncol. 2013;14:1020-6.

12. Chan J, Brady MF, Penson RT, et al. Týdenní vs každý – 3týdenní paklitaxel a karboplatina pro rakovinu vaječníků. N Engl J Med. 2016;374:738-48.

13. Egorin MJ, Van Echo DA, Tipping SJ, et al. Farmakokinetika a snížení dávkování CIS-diaminu (1,1-cyklobutanedikarboxylato) platiny u pacientů s poruchou funkce ledvin. Rak Res. 1984; 44: 5432-8.

14. Parmar MK, Ledermann JA, Colombo N, et al. Paklitaxel plus chemoterapií na bázi platiny versus konvenční chemoterapií na bázi platiny u žen s recidivující rakovinou vaječníků: ICON4/PŘED-OVARU-2.2 soudu. Lanceta. 2003;361:2099-106.

15. Kudlowitz D, Velastegui, Musa F, Muggia F. Karboplatinou (každých 21 dní) a rozdělit dávku paklitaxelu (dny 1, 11): zdůvodnění a tolerance chemoterapie naÃve ženy s high-grade epiteliální rakoviny Mullerian původu. Rakovina Chemother Pharm. 2018 7.

16. Kudlowitz D, Muggia F. definování rizik taxanové neuropatie: poznatky z randomizovaných klinických studií. Clinton Res. 2013; 19: 4570-7.

17. Muggia FM, Braly PS, Brady MF, et al. Randomizovaná studie fáze III cisplatina versus paklitaxel versus cisplatina a paklitaxel u pacientů se suboptimálním karcinomem vaječníků stadia III nebo IV: studie gynekologické onkologické skupiny. J Clin Oncol. 2000;18:106-15.

18. Mezinárodní Kolaborativní Skupina Ovariálních Novotvarů. Paklitaxel + karboplatina versus standardní chemoterapie buď single-agent cisplatina nebo cyklofosfamid, doxorubicin a cisplatina u žen s rakovinou vaječníků: ICON3 randomizované studii. Lanceta. 2002;360:505-15.

19. Kudlowitz D, Muggia F. klinické rysy taxanové neuropatie. Protinádorové Léky. 2014;25:495-501.

20. Brundage M, Gropp M, Mefti M, et al. Kvalita života související se zdravím u recidivujícího karcinomu vaječníků citlivého na platinu-výsledky studie CALYPSO. Ann Oncol. 2012;23:2020-7.

21. van den Hurk CJ, Peerbooms M, van de Poll-Franse LV, et al. Chlazení pokožky hlavy pro uchování vlasů a související charakteristiky u 1411 pacientů s chemoterapií-výsledky nizozemského registru chlazení pokožky hlavy. Acta Oncol. 2012;51:497-504.

22. Muggia FM, Bonetti A, Hoeschele JD, et al. Platinové protinádorové komplexy: 50 let od objevu Barnetta Rosenberga. J Clin Oncol. 2015;33:4219-26.

23. Ciarimboli G. membránové transportéry jako mediátory vedlejších účinků cisplatiny. Anticancer Res. 2014; 34: 547-50.

24. Pignata S, Scambia G, Katsaros D, et al. Karboplatina s paklitaxelem jednou týdně versus každé 3 týdny u pacientů s pokročilým karcinomem vaječníků (MITO-7): randomizovaná, multicentrická, otevřená studie fáze 3. Lancet Oncol. 2014;15:396-405.

25. Burger RA, Brady MF, Bookman MA, et al. Začlenění bevacizumabu do primární léčby rakoviny vaječníků. N Engl J Med. 2011;365:2473-83.

26. Perren TJ, Swan AM, Pfisterer J, et al; Icon7 vyšetřovatelé. Fáze 3 studie bevacizumabu u rakoviny vaječníků. N Engl J Med. 2011;365:2484-96.

27. Walker JL, Brady MF, DiSilvestro PA, et al. Klinická studie fáze III s bevacizumabem s IV versus IP chemoterapií u ovariálního, vejcovodového a primárního peritoneálního karcinomu: onkologická studie NRG. Prezentováno na: 47. výroční zasedání Společnosti gynekologické onkologie; Březen 19-22, 2016; San Diego, CA. Abstrakt LBA6.

28. Clamp AR, McNeish I, Dean A, et al. ICON8: a GCIG fáze III randomizované studie hodnotící týdenní dávka-dense chemoterapie integrace v první linii epitelu vaječníků/vejcovodů/primární peritoneální karcinom léčba: výsledky primárního přežití bez progrese analýzy. Ann Oncol. 2017; 28 (5 suppl): v605-v649.