Farmakoterapeutická skupina: antagonisté angiotensinu-II, prostý.

ATC kód: C09C A04.

mechanismus účinku: Irbesartan je silný, perorálně účinný, selektivní antagonista receptoru pro angiotensin-II (typ AT1). Očekává se, že blokuje všechny účinky angiotensinu-II zprostředkovaného receptorem AT1, bez ohledu na zdroj nebo cestu syntézy angiotensinu-II. Selektivní antagonismus receptorů angiotensinu-II (AT1) vede ke zvýšení plazmatických hladin reninu a angiotensinu-II a ke snížení plazmatické koncentrace aldosteronu. Sérové hladiny draslíku nejsou samotným irbesartanem v doporučených dávkách významně ovlivněny. Irbesartan neinhibuje ACE (kininázu-II), enzym, který vytváří angiotensin-II a také degraduje bradykinin na neaktivní metabolity. Irbesartan nevyžaduje pro svou aktivitu metabolickou aktivaci.

klinická účinnost:

hypertenze

Irbesartan snižuje krevní tlak s minimální změnou srdeční frekvence. Snížení krevního tlaku je závislé na dávce u dávek jedenkrát denně s tendencí k plató při dávkách nad 300 mg. Dávky 150-300 mg jednou denně snižují krevní tlak vleže nabo vsedě v účinku (tj. za 24 hodiny po podání) průměrně o 8-13/5-8 mm Hg (systolický/diastolický) více než placebo.

nejvyššího snížení krevního tlaku je dosaženo během 3 až 6 hodin po podání a účinku na snížení krevního tlaku je udržována po dobu nejméně 24 hodin. Po 24 hodinách bylo snížení krevního tlaku 60-70% odpovídající maximální diastolické a systolické odpovědi při doporučených dávkách. Dávkování 150 mg jednou denně vyvolalo minimální a průměrné 24hodinové reakce podobné dávkování dvakrát denně při stejné celkové dávce.

účinek irbesartanu na snížení krevního tlaku je patrný během 1-2 týdnů, přičemž maximální účinek se objevuje 4-6 týdnů po zahájení léčby. Antihypertenzní účinky jsou udržovány během dlouhodobé léčby. Po ukončení léčby se krevní tlak postupně vrací k výchozí hodnotě. Rebound hypertenze nebyla pozorována.

účinky irbesartanu a diuretik thiazidového typu na snížení krevního tlaku jsou aditivní. U pacientů nebyl dostatečně upraven samotným irbesartanem, přidání malé dávky hydrochlorothiazidu (12,5 mg) přípravku irbesartanu jednou denně výsledků v další placebem upravena snížení krevního tlaku, účinku 7-10/3-6 mmhg (systolický/diastolický).

účinnost irbesartanu není ovlivněna věkem ani pohlavím. Stejně jako je tomu u jiných léčivých přípravků, které ovlivňují renin-angiotenzin, pacienti černé pleti s hypertenzí mají zřetelně nižší odpověď na monoterapii irbesartanem. Při současném podávání irbesartanu s nízkou dávkou hydrochlorothiazidu (např. 12,5 mg denně) se antihypertenzní odpověď u černošských pacientů blíží odpovědi u bílých pacientů.

neexistuje žádný klinicky významný účinek na sérovou kyselinu močovou nebo sekreci kyseliny močové v moči.

pediatrická populace

snížení krevního tlaku o 0,5 mg/kg (nízké), 1,5 mg/kg (střední) a 4.5 mg/kg (vysoké) cílové titrované dávky irbesartanu byly hodnoceny u 318 hypertenzních nebo rizikových (diabetických, hypertenze v rodinné anamnéze) dětí a dospívajících ve věku 6 až 16 let po dobu tří týdnů. Na konci třech týdnech průměrné snížení od výchozích hodnot u primární proměnnou účinnosti, koryto sedí systolický krevní tlak (SeSBP) byla 11,7 mmHg (nízká dávka), o 9,3 mmHg (střední dávka), a to 13,2 mmHg (vysoká dávka). Mezi těmito dávkami nebyl patrný žádný významný rozdíl. Upravená průměrná změna minimálního diastolického krevního tlaku vsedě (SeDBP)byla následující: 3,8 mmHg (nízká dávka), 3.2 mmHg( střední dávka), 5,6 mmHg (vysoká dávka). V průběhu následujících dvou týdnů, kdy pacienti byli re-randomizováni buď aktivní léčivého přípravku nebo placebem, u pacientů na placebu mělo zvyšuje 2,4 a 2,0 mmHg ve SeSBP a SeDBP oproti +0,1 a 0,3 p. b mmHg změny, respektive v těch, na všech dávkách irbesartanu (viz bod 4.2).

vysoký krevní tlak a diabetes typu 2 s renální chorobou

„Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial (IDNT)“ ukazuje, že irbesartan zpomaluje progresi renálního onemocnění u pacientů s chronickou renální nedostatečností a zjevnou proteinurií. IDNT byla dvojitě zaslepená, kontrolovaná studie morbidity a mortality srovnávající Irbesartan, amlodipin a placebo. V 1,715 pacientů s hypertenzí a diabetem typu 2, proteinurií ≥ 900 mg/den a s hladinou kreatininu v séru mezi 1,0-3.0 mg/dl, dlouhodobý účinek (průměrně 2,6 roku) přípravku Irbesartanu na vývoj renálního onemocnění a na mortalitu ze všech příčin byly zkoumány. Pacienti byli titrováni ze 75 mg na udržovací dávku 300 mg irbesartanu, z 2, 5 mg na 10 mg amlodipinu nebo placeba podle snášenlivosti. Pacienti ve všech léčebných skupinách obvykle dostávali mezi 2 a 4 antihypertenzivy (např. diuretika, beta-blokátory, alfa-blokátory) k dosažení předdefinovaného cílového krevního tlaku cíl ≤ 135/85 mmHg nebo o 10 mmHg, snížení systolického tlaku, pokud výchozí > 160 mmHg. Šedesát procent (60%) pacientů ve skupině s placebem dosáhlo tohoto cílového krevního tlaku, zatímco ve skupině s irbesartanem to bylo 76% a ve skupině s amlodipinem 78%. Irbesartan významně snížil relativní riziko v primárním kombinovaném cílovém parametru zdvojnásobení sérového kreatininu, konečného stadia renálního onemocnění (ESRD) nebo mortality ze všech příčin. Přibližně 33% pacientů ve skupině s irbesartanem dosáhlo primárního složeného cílového parametru ledvin ve srovnání s 39% a 41% ve skupině s placebem a amlodipinem . Při analýze jednotlivých složek primárního cílového parametru nebyl pozorován žádný účinek na mortalitu ze všech příčin, zatímco byl pozorován pozitivní trend ve snižování ESRD a významné snížení zdvojnásobení sérového kreatininu.

v Podskupinách vytvořených podle pohlaví, rasy, věku, trvání diabetu, vstupního krevního tlaku, hladiny kreatininu v séru a vylučování albuminu sazba byla posouzena na účinek léčby. V podskupinách žen a černochů, které představovaly 32% A 26% Celkové studované populace, nebyl přínos pro ledviny zřejmý, ačkoli intervaly spolehlivosti jej nevylučují. Jako pro sekundární cílový parametr fatálních a nefatálních kardiovaskulárních příhod, nebyl žádný rozdíl mezi třemi skupinami v celkovém počtu obyvatel, i když zvýšený výskyt nefatálního IM bylo vidět u žen a snížený výskyt nefatálního IM bylo vidět v muži v irbesartan skupiny oproti placebo na základě režimu. Zvýšený výskyt nefatálního infarktu myokardu a mozkové mrtvice byl viděn u žen v irbesartan-založené režim versus amlodipin-based režimu, při hospitalizaci v důsledku srdečního selhání byla snížena v celkové populaci. Nebylo však zjištěno žádné správné vysvětlení těchto zjištění u žen.

studie „Účinky Irbesartanu na Mikroalbuminurie u Pacientů s Hypertenzí a Diabetes Mellitus typu 2, (IRMA 2)“ ukazuje, že irbesartan 300 mg zpoždění progrese do manifestní proteinurie u pacientů s mikroalbuminurií. IRMA 2 byla placebem kontrolovaná, dvojitě slepá studie nemocnosti u 590 pacientů s diabetem typu 2, mikroalbuminurie (30-300 mg/den) a normální renální funkce (sérový kreatinin ≤ 1,5 mg/dl u mužů a < 1,1 mg/dl u žen). Studie sledovala dlouhodobé účinky (2 roky) Irbesartanu na rozvoj klinické (zjevné) proteinurie (rychlost vylučování albuminu močí (UAER) > 300 mg/den a zvýšení v UAER o minimálně 30% oproti výchozí hodnotě). Předdefinovaný cíl krevního tlaku byl ≤ 135/85 mmHg. K dosažení cíle krevního tlaku byla podle potřeby přidána další antihypertenziva (kromě ACE inhibitorů, antagonistů receptoru angiotensinu II a dihydropyridinových kalciových blokátorů). Zatímco podobného krevního tlaku bylo dosaženo ve všech léčených skupinách, méně subjektů ve irbesartan 300 mg skupina (o 5,2%) než ve skupině s placebem (14.9%) nebo v irbesartan 150 mg skupina (o 9,7%) dosáhlo cílového parametru zjevné proteinurie, dokládající 70% snížení relativního rizika proti placebu (p = 0.0004) pro vyšší dávky. Doprovodné zlepšení rychlosti glomerulární filtrace (GFR) nebylo pozorováno během prvních tří měsíců léčby. Zpomalení progrese ke klinické proteinurii bylo patrné již za tři měsíce a pokračovalo po dobu 2 let. Regrese k normoalbuminurii (< 30 mg/den) byla častější ve skupině s 300 mg irbesartanu (34%) než ve skupině s placebem (21%).

Duální blokáda renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS):

Dvou velkých randomizovaných, kontrolovaných studiích (ONTARGET (Probíhající Telmisartanu Samotného a v kombinaci s Ramipril Global Endpoint Trial) a VA NEFRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) zkoumali použití kombinace ACE-inhibitoru s inhibitory angiotensin II receptor blocker.

ONTARGET byla studie provedena u pacientů s anamnézou kardiovaskulární nebo cerebrovaskulární onemocnění, nebo diabetes mellitus 2. typu jsou doprovázeny dokladem o end-poškození orgánů. VA NEPHRON-D byla studie u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a diabetickou nefropatií.

Tyto studie neprokázaly žádný významný příznivý účinek na renální a/nebo kardiovaskulární výsledky a mortalitu, zatímco zvýšené riziko hyperkalemie, akutního poškození ledvin a/nebo hypotenze v porovnání s monoterapií bylo pozorováno. Vzhledem k jejich podobným farmakodynamickým vlastnostem jsou tyto výsledky relevantní také pro jiné ACE inhibitory a blokátory receptorů angiotenzinu II.

ACE inhibitory a blokátory receptorů angiotenzinu II by proto neměly být užívány současně u pacientů s diabetickou nefropatií.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Kardiovaskulární a Renální Onemocnění Endpoints) byla studie navržena tak, aby vyzkoušet přínos přidání aliskirenu k standardní terapii inhibitory ACE nebo angiotensin II receptor blocker u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a chronickým onemocněním ledvin, kardiovaskulárním onemocněním, nebo obojím. Studie byla předčasně ukončena kvůli zvýšenému riziku nežádoucích výsledků. Kardiovaskulární úmrtí a cévní mozkové příhody obě byly numericky častější ve aliskirenem než ve skupině s placebem a nepříznivých událostí a závažných nepříznivých událostí zájmu (hyperkalemie, hypotenze a renální dysfunkce) byly častěji hlášeny ve aliskirenem než ve skupině s placebem.