klinické studie

infekce Herpes zoster.

Dvě dávky valacyclovir byly ve srovnání s aciklovirem v dvojitě zaslepené randomizované studii u imunokompetentních pacientů ve věku 50 let a starším s herpes zoster (n = 1141). Všichni pacienti byli léčeni do 72 hodin od výskytu vyrážky. Valacyclovir 1 g třikrát denně po dobu sedmi dnů dosaženo statisticky významné snížení doby trvání zoster bolesti spojené (což je součet akutní bolesti a postherpetické neuralgie) a v trvání postherpetická neuralgie, když ve srovnání s acyklovirem (viz Tabulka 1). Nebyl zjištěn žádný statisticky významný rozdíl mezi těmito třemi léčbami pro vymizení vyrážky.
Tam nebyl žádný významný rozdíl v trvání zoster bolesti s tím spojené, pokud byla léčba zahájena během 48 nebo 72 hodin. U pacientů léčených do 48 hodin po výsevu vyrážky bylo zjištěno, že mají rychlejší hojení sazeb měřených trvání nové léze vznik a čas krusty nebo léčení o 50% nebo více lézí. Větší přínos je tedy dosažen, pokud je léčivo zahájeno do 48 hodin(viz Obrázek 1).
ve druhé, placebem kontrolované studii u pacientů mladších 50 let (n = 399) byla demonstrace účinnosti omezena na malé snížení průměrné doby do ukončení tvorby nových lézí. U jiných výsledků herpes zoster v této věkové skupině nebyly prokázány žádné významné účinky. Nicméně příležitostní mladší pacienti s těžkým herpes zoster mohou mít prospěch z léčby valaciklovirem. Herpes zoster je obvykle mírnější stav u mladších pacientů.
V oční zoster, orální aciklovirem bylo prokázáno, že snižuje výskyt stromální keratitida a oba výskyt a závažnost přední uveitida, ale ne jiné oční komplikace nebo akutní bolesti. Doporučená dávka valacyclovir vytváří vyšší plazmatické koncentrace při podání než ty, spojené s těmito blahodárné účinky.

opary (herpes labialis).

Dvě dvojitě zaslepené, placebem kontrolované klinické studie byly provedeny v roce 1856 zdravých imunokompetentních dospělých a dospívajících (≥ 12 let) s anamnézou recidivující opary. Pacienti sami zahájili léčbu při nejranějších příznacích a před známkami oparu. Většina pacientů zahájila léčbu do dvou hodin od nástupu příznaků.
dvou studiích zkoumali klinický lékař na základě trvání epizody a prevence/ zablokování opar léze rozvoj jako diametrálně odlišné primární a sekundární parametry.
Pacienti byli randomizováni do tří skupin: valacyclovir 2 g dvakrát denně po dobu jednoho dne nebo valacyclovir 2 g dvakrát denně po dobu jednoho dne, následuje 1 g dvakrát denně na 2. den, nebo placebo po oba dny.
integrovaná analýza obou studií prokázala statisticky významné prevence/ zablokování nástupu léze u 44% pacientů na jeden den terapie ve srovnání s 37% užívajících placebo. Průměrná doba trvání oparů v integrované analýze ukázala významné zkrácení doby trvání přibližně jeden den ve srovnání s placebem. ITT populace ukázala, že průměrné trvání epizody byla 6,2 dnů ve skupině s placebem, a 5.2 dny v jeden den skupina dává léčba rozdíl -1,0 den (confidence interval, interval spolehlivosti (CI) -1.4, -0.6).

výsledky jedné studie ukázaly, že průměrná doba trvání epizod oparu byla u léčených subjektů přibližně o jeden den kratší ve srovnání s placebem. Pro ITT populace, při testování jako primární endpoint, průměrné trvání epizody byl 6,1 dnů ve skupině s placebem a 5.0 dny v jeden den skupina, což léčbu rozdíl -1,1 dní (CI -1.6, -0.6). Když se zkouší jako sekundární koncový bod, pro ITT populace, průměrné trvání epizody byla 6,3 dnů ve skupině s placebem a 5.3 dny v jeden den skupina, což léčbu rozdíl -1,0 dní (CI -1.5, -0.5).
nástupu lézí bylo zabráněno u 43-44% pacientů léčených jeden den valaciklovirem ve srovnání s 35-38% pacientů léčených placebem. Žádný významný rozdíl nebyl pozorován mezi subjekty přijímající valacyclovir nebo placebo v prevenci progrese opar léze přesahující papulární fázi, kdy testován jako primární nebo sekundární endpoint.
nejsou k dispozici žádné údaje o účinnosti léčby zahájené po vzniku klinických příznaků oparu, tj. Dvoudenní režim nepřinesl další přínos oproti jednodennímu režimu.
údaje jsou založeny na léčbě jedné epizody herpes labialis.

akutní léčba počátečních a rekurentních infekcí virem herpes simplex (HSV).

byly provedeny čtyři velké, multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené studie u dospělých s infekcí herpes simplex. Tyto studie zahrnovaly celkem 3569 léčených pacientů, z nichž 1941 obdržel valacyclovir.

počáteční infekce genitálního herpes simplex.

Jedna studie ve srovnání valacyclovir (1000 mg dvakrát denně) s acyklovirem (200 mg pětkrát denně), podávané po deset dní, v imunokompetentních pacientů s počáteční (primární nebo první epizoda) genitální herpes. Pacienti hlásili kliniku k léčbě do 72 hodin od prvních příznaků nebo příznaků genitálního herpesu.
Pacienti byli randomizováni do skupin, valacyclovir (n = 323) nebo Zovirax (n = 320), za deset dní. Medián doby do zhojení lézí byl v každé léčebné skupině devět dní. Medián doby do ukončení vylučování viru byl v každé léčebné skupině tři dny. Medián doby do ukončení bolesti byl v každé léčebné skupině pět dní.

opakující se infekce genitálního herpes simplex.

další tři studie zahrnovaly imunokompetentní pacienty s anamnézou recidivujících genitálních herpetických infekcí. Tyto studie ve srovnání valacyclovir (1000 mg a/nebo 500 mg dvakrát denně) s acyklovirem (200 mg pětkrát denně) a/nebo placebem, podávanými po dobu pěti dnů. Pacienti sami zahájili léčbu do 24 hodin od prvních příznaků nebo symptomů opakující se epizody genitálního herpesu.
primární cílové parametry účinnosti v každé studii byli: léze dobu hojení a bolest/ nepohodlí; podíl pacientů, u nichž lézí bylo zabráněno (přerušena léze); virální šíření.

V jedné studii, pacienti byli randomizováni do pěti dnů léčby buď s valacyclovir 500 mg dvakrát denně (n = 360) nebo placebo (n = 259).

trvání lézí.

střední doba do hojení lézí byla čtyři dny ve skupině, která dostávala 500 mg valacikloviru, oproti šesti dnům ve skupině s placebem.

ukončení vylučování viru.

medián času do ukončení virové vylučování u pacientů s alespoň jedním pozitivním kultury (42% celkové studijní populace), byl dva dny ve skupině užívající valacyclovir 500 mg versus čtyři dny ve skupině s placebem.

zastavení bolesti.

střední doba do ukončení bolesti byla tři dny ve skupině, která dostávala 500 mg valacikloviru, oproti čtyřem dnům ve skupině s placebem. Výsledky podporující účinnost byly replikovány v dalších dvou studiích.

prevence vývoje lézí (přerušené epizody).

Souhrnná analýza tří studií také ukázala, že použití valacyclovir u pacientů, kteří self zahájila léčbu v prodromální zvýšila šance na prevenci léze rozvoj (přerušení epizody) do 31. do 44% ve srovnání s placebem.

prevence recidivujících infekcí virem genitálního herpes simplex (HSV).

Tři velké, multicentrické, dvojitě zaslepené, randomizované studie byly provedeny s cílem zjistit účinnost valacyclovir pro prevenci recidivující genitální HSV infekce. Dvě studie hodnotily onemocnění u imunokompetentních jedinců, zatímco třetí hodnotila populaci s oslabenou imunitou (infikovanou HIV).

imunokompetentní pacienti.

dvou studiích provedených u imunokompetentních pacientů bylo zahrnuto celkem 1861 pacientů, z nichž 1366 obdržel valacyclovir dobu až 52 týdnů. Primární cílový parametr v obou studiích byl definován jako první klinická recidiva infekce HSV a podíl recidivy Volný na konci 12 měsíců byl dalším cílovým parametrem. Ve studii BQRT/95/0026, jednou denně zacházení s valacyclovir 500 mg bylo ve srovnání s placebem u pacientů s anamnézou nejméně osmi opakování za rok. Klinická recidiva byla definována jako léze dosažení papule/ váček fázi, a valacyclovir zpoždění nebo zabránit 85% recidiv ve srovnání s placebem.
Studie BQRT/96/0001 byla dvojitě slepá studie porovnávající různé valacyclovir dávky a aciclovir s placebem. Klinická recidiva byla definována jako léze ve stádiu makule / papule. Protože infekce HSV byla identifikována jako silný prognostický faktor v předchozích studiích genitálního herpesu, byla provedena analýza podskupin podle historie recidivy. Výsledky analýzy proporcionálních rizik (poměr rizik a 95% CI) pro porovnání aktivní léčby s placebem získané v rámci každé podskupiny jsou uvedeny v tabulce 2.

Výsledky ukazují, že 250 mg dvakrát denně podává nejlepší klinickou účinnost na potlačení genitální herpes recidivy u této skupiny pacientů. Nicméně, stejné celkové denní dávky podané jako jediné denní dávce (tj. 500 mg jednou denně), byl také velmi účinné, jak potvrzuje studie s BQRT/95/0026.
ačkoli 1000 mg denně bylo v první studii účinnější než 500 mg jednou denně, mezní rozdíl mezi nimi neodůvodňoval dlouhodobou expozici dvojnásobku denní dávky. Poměr rizika srovnání valacyclovir 1000 mg jednou denně 500 mg jednou denně uvedeno zvýšení účinnosti jen cca 12% (poměr rizik 0.879, 95% CI 0.637, 1.211).

imunokompromitovaní pacienti.

třetí studie zkoumala celkem 1062 pacientů s oslabenou imunitou (HIV-infikovaných, CD4+ z ≥ 100/mm3 u zápisu), z nichž 713 obdržel valacyclovir (1000 mg jednou denně 500 mg dvakrát denně, 48 týdnů) ve srovnání s 349 pacientů, kteří dostávali aciclovir (400 mg dvakrát denně, 48 týdnů). Primárním cílovým parametrem byla doba do první recidivy HSV (nástup makul/ papul). Studie prokázala, že valacyclovir 500 mg dvakrát denně je stejně účinný jako aciklovir v prevenci nebo oddálení HSV infekce u imunokompromitovaných pacientů. Valaciklovir 500 mg dvakrát denně byl významně účinnější než valaciklovir 1000 mg jednou denně.

snížení přenosu viru genitálního herpes simplex.

Studie HS2AB3009 byla randomizovaná, dvojitě slepá, placebem kontrolovaná studie hodnotící valacyclovir 500 mg jednou denně po dobu osmi měsíců v prevenci HSV-2 přenos v heterosexuální monogamní páry. 1484 páry léčeni 741 zdroj partnery, kteří dostávali placebo a 743 zdroj partnery, přijímání valacyclovir. Zdrojoví partneři museli být séropozitivní pro HSV-2 a měli v anamnéze opakující se genitální herpes s méně než deseti recidivami ročně. Vnímaví partneři nemohli být séropozitivní pro HSV-2, ale mohli by být séropozitivní pro HSV-1. Páry byly povzbuzovány k praktikování bezpečnějšího sexu (včetně používání kondomů). Primárním cílovým parametrem studie byl podíl párů, u kterých se u vnímavého partnera vyvinul klinický důkaz první epizody genitálního herpesu HSV-2. Klinický důkaz první epizody byl definován jako symptomatický genitální herpes potvrzený laboratorní analýzou.
výsledky této studie zjištěno, že podíl párů s klinickými příznaky genitální herpes u vnímavých partner byl vyšší ve skupině s placebem, než v valacyclovir skupiny (o 2,2% oproti 0,5%). Riziko přenosu symptomatická genitální herpes byla snížena o 75% (95% CI 26%, 92%, p = 0.011) v valacyclovir skupiny, rozdíl, který je klinicky a statisticky významné.

výsledky čas na akci analýzy potvrdit ty z primární endpoint, s časem, aby se klinické příznaky jsou výrazně delší v valacyclovir skupiny ve srovnání s placebo skupinou (p = 0.008).
podíl párů s celkovou akvizice* genitální HSV-2 infekce na vnímavého partnera 3,6% (27/741) v placebo skupině a 1,9% (14/743) v valacyclovir skupiny (p = 0.054, přibližné relativní riziko (95% CI): 0.52 (0.27, 0.97). Tyto analýzy ukazují, že ve skupině s valaciklovirem došlo ke 48% snížení rizika získání infekce HSV-2 ve srovnání se skupinou s placebem. Tento rozdíl se přiblížil statistické významnosti pro celkovou akvizici.
*Celkově akvizice: v kterém náchylné partner získal genitální herpes HSV-2 infekce, jak je doloženo tím, že HSV-2 sérokonverze, nebo do sérokonverze a/nebo detekce viru kultivací nebo PCR, a to bez ohledu na přítomnost klinických příznaků.
výsledek analýzy doby do celkového získání HSV-2 (poměr rizik: 0,52; 95% CI: 0.27, 0,99), který explicitně umožňuje diferenciální délku sledování, je statisticky významný (p = 0,039).
podíl párů s HSV-2 sérokonverze u vnímavých partner byl 3,2% (24/741) ve skupině placeba a 1,6% (12/743) v valacyclovir skupiny (p = 0.060, přibližné relativní riziko (95% CI): 0.50 (0.25, 0.99)).
podíl párů s asymptomatické sérokonverze u vnímavých partnerem byla 1,5% (11/741) v placebo skupině a 1,3% (10/743) v valacyclovir skupiny (p = 0.996), přibližná relativní riziko (95% CI): 0.91 (0.39, 2.12).
Valacyclovir byl účinný při snižování rizika genitální HSV-2 opakování v zdroj partnery (podíl zdroj partnery s genitální HSV-2 opakování: placebo: 573/724, 79%; valacyclovir: 288/715, 40%), doba do první recidivy je výrazně delší v valacyclovir skupiny ve srovnání s placebo skupinou (p < 0.001; poměr rizik 0.30, 95% CI 0.26, 0.35).
incidence primárního cílového parametru byla vyšší u partnerek citlivých na ženy než u partnerů citlivých na muže. Podíl žen vnímavých partnery, u nichž klinické důkazy z první epizody genitální HSV-2 infekce byla hlášena byla 4.1% (10/244) v placebo skupině a 0,8% (2/244) v valacyclovir skupiny. Podíl mužských citlivé partnery, u nichž klinické důkazy z první epizody genitální HSV-2 infekce byla hlášena 1,2% (6/497) v placebo skupině a 0,4% (2/499) v valacyclovir skupiny.
bezpečnostní profil valacyclovir v této studii byl podobný jako u placeba, a který prokázal již dříve pro tento dávkovací režim v podobné populaci.

profylaxe infekce a onemocnění cytomegaloviru (CMV) po transplantaci orgánů.

Tři dvojitě slepé randomizované klinické studie byly provedeny zkoumat účinnost a bezpečnost valacyclovir v profylaxi cytomegalovirové (CMV) infekce a onemocnění, následující ledvin nebo transplantace srdce. Tyto studie zahrnovaly celkem 643 pacientů, z nichž 320 dostávalo valaciklovir, 13 dostávalo aciklovir a 310 dostávalo placebo.

primárním cílovým parametrem účinnosti ve studiích po transplantaci ledvin byl rozvoj CMV onemocnění a primárním cílovým parametrem ve studii po transplantaci srdce byl rozvoj CMV antigenemie. Sekundární cílové parametry studie zahrnuty CMV onemocnění (srdeční transplantaci studie), CMV infekce, snížení akutní rejekce štěpu, méně oportunní bakteriální nebo plísňové infekce a sníženou herpes virus onemocnění (HSV, VZV).

studie transplantace ledvin.

dva po transplantaci ledvin studie se zúčastnilo celkem 616 pacientů po transplantaci ledvin, z nichž 306 obdržela denní dávku valacyclovir 2 g čtyřikrát denně (upraveno podle clearance kreatininu renální funkce) a 310 dostávali placebo po dobu 90 dnů. Pacienti byli stratifikováni podle dárce a příjemce CMV než sérová hranice (séropozitivní příjemci versus séronegativních příjemců štěpu od séropozitivních dárců ). U pacientů byla zahájena studie léku během 72 hodin po transplantaci a pokračovala v léčbě po dobu 90 dnů (období léčby) léčených po úpravu funkce ledvin, denní průměrná dávka 4,7 g ( předmětů) a 5,3 g ( předměty) valacyclovir. Pacienti byli hodnoceni z hlediska účinnosti a bezpečnosti po dobu šesti měsíců po transplantaci (období studie).
u příjemců transplantovaných ledvin byl valaciklovir během šestiměsíčního období studie významně lepší než placebo v prevenci nebo oddálení CMV onemocnění o 78% A 82% ve vrstvách (viz Obrázek 2).
Valacyclovir byl také výrazně lepší než placebo v prevenci nebo oddálení rozvoje virémie, viruria a klinické HSV onemocnění v průběhu sledovaného období. U žádného příjemce valacikloviru se nevyvolalo onemocnění VZV, zatímco u 2% a 4% pacientů s placebem Ano, R+ A D+R – vrstvy. Navíc v D+R – pacientů, valacyclovir bylo prokázáno, že výrazně snížit akutní odmítnutí štěpu (biopsie osvědčené a klinické akutní rejekce o 57% a 45%, respektive), a oportunní infekce (48% především bakteriální a plísňové infekce). Nebyly zjištěny žádné významné rozdíly v míře chronického odmítnutí štěpu. Funkce a přežití aloštěpu, včetně podílu pacientů s funkčním štěpem při jejich posledním hodnocení, byly mezi léčebnými skupinami podobné. Správa valacyclovir byla spojena s významně méně hospitalizací a snížení používání ganciklovir a aciklovir pro léčbu CMV nemoci nebo jiné herpes virové infekce, resp.

studie transplantace srdce.

do třetí studie bylo zařazeno 27 příjemců transplantace srdce. Tato studie ve srovnání valacyclovir (n = 14, 2 g čtyřikrát denně, upravena podle clearance kreatininu, renální funkce) s acyklovirem (n = 13, 200 mg čtyřikrát denně). Léčba byla zahájena do tří dnů po transplantaci a pokračovala po dobu 90 dnů. Pacienti byli sledováni až do konce šestého měsíce.
Během 90denní léčby, 29% pacientů na valacyclovir vyvinutý CMV antigenaemia (primární cílový parametr) ve srovnání s 92% pacientů, kteří dostávali aciclovir. Časový rozdíl CMV antigenaemia byl statisticky významný, s mediánem doby do CMV antigenaemia 19 versus 119 dny ve prospěch valacyclovir (HR = PLÁŠŤ 0,422, 95% CI: 0.179, 0.992; p = 0.049). Na konci sledovaného období (tři měsíce po léčebném období) byl podíl pacientů s CMV antigenemií v obou léčebných ramenech podobný.
významnou, ale ne statisticky významnému snížení sazby CMV infekce (valacyclovir 43%, aciclovir 92%), symptomatická CMV infekce (valacyclovir 0%, aciclovir 38%), CMV onemocnění (valacyclovir 0%, aciclovir 23%) a HSV onemocnění (valacyclovir 29%, aciclovir 54%), byly pozorovány v průběhu 90. den léčby. Výskyt jiných infekcí (bakteriální, plísňové, non-herpes virus) byl také nižší ve valacyclovir skupiny po celou dobu studie (valacyclovir 36%, aciclovir 62%). Nebyly žádné významné rozdíly v odmítnutí štěpu a míře přežití mezi valacyclovir a aciclovir pacientů na konci studie (tři měsíce po dobu léčby). Výsledky primárních a sekundárních cílových parametrů v pivotních studiích jsou uvedeny v tabulce 3.

studie transplantace kostní dřeně.

byly provedeny dvě další klinické studie s cílem posoudit bezpečnost a účinnost valacikloviru v profylaxi infekce CMV u příjemců po transplantaci kostní dřeně. Údaje o nežádoucích účincích z těchto studií jsou v souladu se současným bezpečnostním profilem valacikloviru.