V roce 1983, kombinace drog produktu Bendectin (Merrell Dow), skládající se z 10 mg doxylamine sukcinátu a 10 mg pyridoxin hydrochloridu v jedné tabletě, byl dobrovolně stažen z trhu v USA výrobcem. Pro příštích 30 let neexistovaly žádné léky, které byly schváleny Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) pro léčbu nevolnosti a zvracení těhotenství. Nedávno FDA schválil Diclegis (Duchesnay), produkt se stejnou kombinací doxylaminu a pyridoxinu, který byl uváděn na trh jako Bendektin. Zkušenost s Bendektinem slouží jako informativní případová studie o tom, jak rozhodnutí, která nejsou vědecky založena, mohou ovlivnit marketing a dostupnost léčivého přípravku a vést k nepříznivým důsledkům pro veřejné zdraví.

nevolnost a zvracení se vyskytují až u 80% všech těhotných žen mezi 6 a 12 týdny těhotenství. Symptomy jsou obvykle samy omezující a vymizí nefarmakologickými konzervativními opatřeními. Zhruba třetina žen s nevolností a zvracením těhotenství má příznaky, které jsou klinicky významné, což má za následek sníženou kvalitu života. Asi 1% těhotných žen může mít progrese do hyperemesis gravidarum, stav vyznačující se tím, přetrvávající zvracení, ztráta více než 5% tělesné hmotnosti, ketonurie, nerovnováhu elektrolytů, acidóza, nutriční nedostatky, a dehydratace, které představují další zdravotní rizika pro matku a plod.

Bendectin původně schválen v roce 1956 jako tři-agent formulace, skládající se z 10 mg dicyclomine hydrochlorid (proti křečím agent), 10 mg doxylamine sukcinátu (antihistaminikum) a 10 mg, pyridoxin hydrochlorid (vitamin B6). V 1970s, dicyklomin hydrochlorid byl stanoven jako neúčinný pro léčbu nevolnosti a zvracení těhotenství, a Bendektin byl následně přeformulován jako kombinace dvou léků, které FDA schválila v 1976. Od roku 1956 do roku 1983 byl Bendektin široce předepisován; na vrcholu jeho použití užívalo produkt až 25% těhotných žen ve Spojených státech.1

V historickém kontextu dvou notoricky známé teratogeny, thalidomid a diethylstilbestrol, první zprávy zpochybňující bezpečnost Bendectin podnítil obavy veřejnosti. V pozdní 1960 a přes 1970, dopisy redakci lékařských časopisů začali hlásit o přidružení mezi Bendectin použití a vrozené vady. Mainstreamová média také informovala o příbězích, a advokátní kanceláře zahájily reklamní kampaně, které tvrdily, že Bendektin je teratogen. V lednu 1980, první velký soudní proces (Mekdeci v. Merrell National Laboratories, divize Richardson-Merrell, Inc.) byl slyšen na Floridě a v době, kdy byl přípravek stažen v roce 1983, bylo více než 300 nevyřízených soudních sporů připisujících použití Bendektinu různé vrozené vady. Končetiny-snížení vady, srdeční vady, ústní rozštěpy a pohlavního ústrojí, vady byly mezi podmínky, údajně spojené s Bendectin použití. Svědectví v soudní síni, které tvrdilo, že Bendektin byl lidský teratogen, však výrazně postrádalo důkazní potvrzení.2 Společnost Merrell Dow uvedla, že její rozhodnutí o stažení přípravku Bendectin nebylo založeno na otázkách bezpečnosti, ale na finančních otázkách. V návaznosti na Bendectin obvinění, pojistné společnosti se zvýšil na $10 milionů za rok, pouze 3 miliony dolarů méně, než je celkový příjem z Bendectin prodeje.

V roce 1979, FDA vydal „Mluvit Noviny“, uvádí, že studie provedené na zvířatech a několik velkých epidemiologických studií poskytly „žádné adekvátní důkazy spojující Bendectin se zvýšeným rizikem vrozených vad.“V září 1980, FDA Plodnosti a Zdraví Matek Drogách Poradní Výbor přezkoumal 13 epidemiologických studií, z kterých 11 měl nalezeny žádné asociace Bendectin se zvýšeným rizikem vrozených vad a 2, které navrhl slabé asociace s srdeční vady a rozštěpu patra. Výbor vzal v úvahu silné stránky a omezení těchto epidemiologických studií a jednomyslně dospěl k závěru, že údaje celkově neprokázaly souvislost mezi Bendektinem a vrozenými vadami. Nicméně, výbor doporučil, aby přípravku označení být revidován tak, aby zahrnoval pacienta příbalová a zúžit označení na nevolnost a zvracení v těhotenství, které nebyly zmírněny s konzervativní opatření. Kromě toho bylo podporováno pokračování epidemiologických studií.

Dva nezávislé meta-analýza (pooled observační studie) Bendectin a vrozené vady, zveřejněny poté, co byl výrobek stažen z trhu, stejně tak k závěru, že Bendectin není lidský teratogen.3,4 první z nich analyzoval 17 kohortových a case–control studií provedených v letech 1963 a 1985, a druhá zahrnovala 27 kohortových a case–control studií provedených v letech 1963 a 1991. Kromě toho, údaje vedeném vrozená Vada Monitorovací Program Centra pro Kontrolu Nemocí a Prevenci (CDC) neprokázaly souvislost mezi vrozené vady a Bendectin použití. Tyto údaje ukazují, že v období od roku 1985 až 1987, který byl poté, co byl výrobek stažen, výskyt vrozených vad byl stejný jako během vrcholu období (1978 až 1980) Bendectin použití. Vzhledem k tomu, že tolik jako jedna čtvrtina USA těhotné ženy byly pomocí Bendectin do roku 1980, skutečnost, že narození-vada, incidence nespadl po stažení výrobku z trhu je v rozporu s teratogenity léku.5

Kromě toho, že značné množství dat, a to jak přímé a nepřímé, se nepodařilo prokázat Bendectin-spojené teratogenity, odnětí Bendectin ve skutečnosti může mít nepříznivé účinky na těhotné ženy. Podle údajů z Národního Centra pro Zdravotnické Statistiky, počet hospitalizací ve Spojených Státech pro nevolnost a zvracení v těhotenství zvýšena ze 7 na 1000 živě narozených dětí (základní údaje od roku 1974 do roku 1980) k 15 k 16 na 1000 živě narozených dětí v období od roku 1981 do roku 1987.5 Kromě toho není možné vědět, kolik žen, které se obávaly, že způsobily poškození plodu, podstoupily volitelné potraty; neoficiální zprávy naznačují, že některé Ano.

desetiletá historie doxylamin-pyridoxinu zdůrazňuje význam klinických rozhodnutí na základě vědeckých důkazů. FDA schválení Diclegis byl založen na údaje o bezpečnosti a účinnosti z randomizované, placebem kontrolované klinické studii a také vzal v úvahu rozsáhlé výše uvedené údaje ukazují, že kombinovaná léčba s doxylamine sukcinátu a pyridoxin hydrochlorid není teratogenní. Tyto údaje ukazují příznivý profil rizika a přínosu přípravku Diclegis při léčbě nauzey a zvracení těhotenství, který byl refrakterní k nefarmakologické léčbě. I když v kombinaci doxylamine–pyridoxin léčba je již jeden z nejvíce studoval farmakologické terapie pro použití v těhotenství, FDA bude i nadále pečlivě sledovat postmarketingové údaje týkající se Diclegis použití. Příběh Diclegis nám připomíná, že spoléhání se na postupy založené na důkazech, s použitím více datových toků, je nejvhodnějším způsobem hodnocení bezpečnosti léčiv.