Ataxie

Ataxie je definována jako nedostatek pohybu, koordinace (nepravidelný charakter pohybu nebo držení těla, dysmetria, dyssynergia, dysdiadochokinesia, dysartria, okohybných poruch). Dědičné ataxie výsledky z neurodegeneraci míchy (Friedreich ataxie) nebo mozečku (ataxie–teleangiektázie, Niemann pickova choroba, Marinesco–Sjögren syndrom), u většiny případů představovat jak do určité míry (spinocerebelární ataxie) . Ataxie chůze může být také sekundární k periferní senzorické dysfunkci . Cerebelární ataxie se často vyskytuje u neurodegenerativních a dědičných metabolických poruch.

dědičná cerebelární ataxií (CAs) jsou geneticky heterogenní skupina neurodegenerativních poruch, včetně nejméně 37 autosomálně dominantní CAs, více než 20 autosomálně recesivní CAs, X-vázaná ataxií, a několik forem ataxie asociovaný s mitochondriální defekty . Několik typů mutací byly identifikovány—opakování expanze v obou kódování (CAG—polyglutamine) nebo noncoding (CTG, CAG, TGGAA, ATTCT, GGCCTG) části genů, missense mutací, delecí, duplikací, a spojovat a zkrácení mutace . Kauzální mutace cerebelární atrofie a ataxie byly nalezeny ve více než 150 genech . Zděděný CAs se může projevit jako izolovaný cerebelární syndrom nebo může být spojen se spektrem neurologických příznaků (pyramidální nebo extrapyramidový syndrom, periferní neuropatie, kognitivní dysfunkce, záchvaty) .

Ataxie může také doprovázet dědičné metabolické poruchy (např., Niemann-pickovy choroby typu C, Wilsonova nemoc, Refsum onemocnění, vrozené poruchy glykosylace) . Ataxie-telangiektázie je způsobena defektem v genu ATM, který kóduje protein detekující dna dvouvláknové zlomy a je zodpovědný za opravu DNA. ATM je obrovský Gen s 66 exony. Vzhledem k překrývajícím se fenotypům je vhodná diagnóza onemocnění souvisejícího s ataxií obtížná. NGS je výkonný diagnostický nástroj pro neurologické poruchy se souběžnou ataxií; má však omezení kvůli své špatné schopnosti sekvenovat opakované expanze DNA, jako jsou polyglutaminové opakování, které jsou běžné u spinocerebelárních ataxií . Jako ilustraci, Friedreich ataxie je způsobena rozšířil GAA opakuje v první intron z FXN genu, který se nachází na chromozomu 9 a kóduje protein frataxin. Mutace způsobuje umlčování genů a vede k funkčnímu deficitu frataxinu. Takové opakované expanze lze snadno testovat pomocí standardních metod PCR . Németh a kol. používá se NGS k diagnostice 50 pacientů s ataxií, kteří nebyli dříve diagnostikováni . Byly vybrány exonické a 25-bp intronické doprovodné sekvence 118 genů. Míra detekce byla 18% a pohybovala se od 8,3% u pacientů s progresivní poruchou nástupu dospělých až po 40% u pacientů s nástupem dětství nebo dospívání . Nediagnostikovaná skupina zahrnovala pacienty s CNV a většími delecemi/inzercemi . Ohba a spol. provedl WES u 25 pacientů z 23 rodin s cerebelární a / nebo vermisovou atrofií neznámého původu . Identifikovali 15 patologických mutací v sedmi genech v devíti rodinách. U jednoho pacienta byl hlášen atypický mírný fenotyp Zellwegerova syndromu bez abnormalit bílé hmoty způsobený mutacemi PEX16 . Lines et al. provádí WES na tři dospělí sourozenci, s pomalu progresivní, nástup juvenilní cerebelární atrofie a ataxie doprovázena mentální postižení, ztráta sluchu, hypogonadismus, a demyelinizační senzomotorické neuropatie . Průběh této nemoci je obvykle závažný, s nástupem v dětství. Zvýšení mastných kyselin s velmi dlouhým řetězcem je velmi charakteristickým rysem této poruchy. U vyšetřovaných pacientů byly pomocí WES identifikovány heterozygotní kauzativní mutace v HSD17B4 kódující peroxisomální d-bifunkční protein . Výše uvedené zprávy dokazují, že NGS je metodou volby neurometabolických onemocnění s atypickým průběhem. Výběr velkého panelu genů a WES nebo dokonce WG v ataxiích neznámého původu je však oprávněný .

většina autozomálně dominantních ataxií patří do skupiny spinocerebelárních ataxií (SCAs) a epizodických ataxií. SCA jsou klinicky a geneticky heterogenní. Společným rysem je dysfunkce cerebellum . Klasifikace SCAs je založena na genetických nálezech (SCA1 až SCA38 s prázdnými čísly 9 a 24). Dalšími autozomálně dominantními poruchami s ataxií jsou dentatorubropallidolujská atrofie, mizející bílá hmota, Alexanderova choroba a Huntingtonova choroba. SCA35 byla první dominantní ataxie, která byla identifikována pomocí WES. Missense mutace v genu cerebrální transglutaminázy (TGM6 )byly hlášeny ve dvou rodinách. Autosomal recessive CAs include Friedreich ataxia, ataxia–telangiectasia, Wilson disease, ataxia with vitamin E deficiency, abetalipoproteinemia, ataxia with oculomotor apraxia (AOA1 and AOA2), spastic ataxia of Charlevoix-Saguenay, spinocerebellar ataxia with epilepsy, ataxia associated with coenzyme Q10 deficiency, ataxia in lysosomal storage disorders, CDG1A, and Niemann–Pick type C disease.

In countries where large families are rare, autosomal recessive CAs often present as sporadic cases . Stejný fenotyp autozomálně recesivní (AR), cerebelární ataxie, může být v důsledku různých variant, na druhé straně, mutace ve stejném AR CA gen může být zodpovědný za odlišné fenotypy; obě podmínky způsobit diagnostické potíže . Kombinací analýzy vazeb založené na poli SNP a cíleného resekvenování relevantních sekvencí v intervalu vazeb s použitím NGS, Vermeer et al. identifikovala mutaci v genu ANO10 u pacientů s AR CA, downbeat nystagmus a postižení dolních motorických neuronů . Doi et al. pomocí WES identifikovala homozygotní missense mutaci v SYT14 kódující synaptotagmin XIV u dvou pacientů s AR CA . Analyzovali také expresi SYT14 mRNA v lidské fetální a dospělé mozkové tkáni a ukázali, že SYT14 je lokalizován v Purkyňových buňkách mozečku . Wes dále umožnil identifikaci mutace STUB1 u dvou pacientů se syndromem Gordona Holmese-vzácnou neurodegenerativní poruchou s ataxií a hypogonadismem . Dosud byla tato porucha spojena s mutací v genu E3 ligázy RNF216 a genu deubikvitinázy OTUD4. Tito autoři prokázali, že STUB1 mutace způsobuje ztrátu funkce CHIP (C-terminus of HSC70-interacting protein) působí jako molekulární cochaperone, autonomní garde, a E3 ubiquitin ligázy . Čtyři výzkumné skupiny nalezly varianty STUB1 v rodinách s AR CA s hormonálními poruchami a bez nich . Tyto studie ukazují významnou roli pro WES v pochopení patomechanismů neurodegenerace.

Ataxie může být také spojena s určitými X-vázané poruchy. Tato skupina zahrnuje syndrom křehkého X, syndrom tremorové ataxie a adrenomyeloneuropatii .

nejčastější ataxií spojené s mitochondriální DNA jsou mutace mitochondriální encephalomyopathy, laktátová acidóza, stroke-like episodes; myoklonické epilepsie s ragged-red fibers; neuropatie, ataxie, retinitis pigmentosa, a Kearns–Sayre syndrom. Jednou z nejčastějších mitochondriálních poruch s ataxií prvních let života je leighův syndrom. Genetické heterogenity v Leigh syndrom zahrnuje podjednotky mitochondriální elektronový transportní řetězec komplex, SURF1 mutace, deficit v koenzym Q10 a pyruvát dehydrogenáza komplex (OMIM 256000), a Leigh-like syndrom s SERAC1 mutace (OMIM 614739).

podle výše uvedených důkazů není výběr genového panelu pro cílené sekvenování u ataxií snadný kvůli jejich heterogenitě. Dále NGS není displej pro trinucleotide opakování expanze, které jsou základem většiny SCAs, autozomálně recesivní Friedreich ataxie, a řadu dalších dědičných forem ataxie. Nepochybně by panel NGS měl zahrnovat metabolická onemocnění s ataxií, mitochondriální onemocnění a geny exprimované v cerebellum. Evropská federace neurologických společností navrhla pokyny pro genetické testování pacientů s ataxií .