Akutní kašel způsoben virovou infekcí horních cest dýchacích (URI) a dalších etiologií je běžná diagnóza u poskytovatelů zdravotní péče. Existuje celá řada volně prodejných (OTC) a léků na předpis třídy morphinan opiátů, které pomáhají zmírnit tento problém. Non-narkotická alternativa představuje některé výhody, a to jak kvůli hlášené neúčinnosti opioidů k léčbě akutního kašle při nižších dávkách, nežádoucím vedlejším účinkům při účinných dávkách (1-4), tak kvůli národní drogové epidemii (5). Zejména, předepisující lékaři mají stále opatrný o centrálně působící opioid-based kašel léky, protože týrání a zneužívání, i když typické antitusika opiáty jsou obecně ty, které mají nejvíce významný stupeň aktuální zneužívání v naší společnosti. V současné době je benzonatát jediným dostupným narkotickým antitusikem na předpis a rychlost, s jakou se vydává, se rychle zvyšuje (6, 7). I když tento lék se zdá být žádoucí alternativou pro dříve popsaných, důvodů, pochopení, farmakokinetika, potenciál pro toxicitu, a analytické detekovatelnosti ve forenzní nastavení je klíčové pro určení jejich dopadu na veřejné zdraví a bezpečnost.

Benzonatate (Tessalon® Perles) byl schválen v roce 1958 jako periferně působící antitusika pro jeho schopnost inhibovat kašel před jeho mechanismus účinku nebyl zcela objasněn. Kromě toho bylo od jeho vývoje provedeno jen velmi málo studií (3). Benzonatát je v současné době dostupný ve 100 nebo 200 mg tobolkách s maximální uvedenou denní dávkou 600 mg/den a není schválen pro děti do 10 let (8, 9). Označení produktu FDA uvádí, že benzonatát má molekulovou hmotnost 603,7 g / mol s postranním řetězcem devíti ethoxy jednotek. Ve skutečnosti jsou molekulová hmotnost a ethoxy číslo lépe popsány jako průměry. Farmaceutické přípravky jsou heterogenní směs polyethoxy analogových sloučenin, kde n průměry 8-9 s rozsahem tak velkým jako 3-17 (7, 10). V roce 2010 získal benzonatát pozornost, když mu bylo přiděleno varování černé skříňky, protože tobolky připomínají bonbóny,což může být žádoucí pro malé děti (11-14). Když se tobolka rozlomí, buď sáním nebo žvýkáním, a tekuté léčivo se uvolní do ústní dutiny, předpokládá se, že jedna tableta stačí k tomu, aby způsobila smrt dítěte (11). McLawhorn a kol. popsat úmrtí ve 20 z 31 případů předávkování, hlášeny FDA Adverse Event Reporting System (AERS), uznává, rychlý nástup příznaků (do 1 h) a relativně nízké marže pro bezpečnost (6).

Jako kašel, benzonatate je unikátní v tom, že je strukturálně příbuzný místní anestetika (LAs) prokain a tetrakain (6, 7). Je zajímavé, že tyto ester-typ LAs obecně vypadli z laskavosti, v obou zubní a anesteziologie pole, pro amidového typu LAs jako je lidokain a bupivakain (15, 16). Tento přepínač byl částečně přičítán alergiím spojeným s jejich konkrétními metabolity. Neobvyklé reakce na p-aminobenzoová kyselina (PABA)-odvozené ester na bázi LAs byly spojeny s těmito hlubších alergie; nicméně, výskyt pravda IgE-zprostředkované reakce není známo a předpokládá se, že vzácné (15-18). Nealergické reakce se liší od psychomotorických reakcí po hypersenzitivní reakce na jiné nežádoucí účinky včetně toxicity související s dávkou. Symptomaticky, rozdíl je čistě argumentativní, protože některé život ohrožující příznaky 1. typu alergické reakce versus anestetika toxicita jsou stejné, jako je bronchospasmus, hypotenze a kardiovaskulární kolaps (16).

LAs bude působit na hladké svalstvo průdušek při koncentracích bez předávkování a může ovlivnit respirační funkci při koncentracích blízkých předávkování (19). Stejně jako ostatní LAs, benzonatát je silný napěťově řízený inhibitor sodíkového kanálu, ale jiné neznámé mechanismy mohou být v práci (7, 10, 20). Jako perorální antitusikum působí anestetizací receptorů plicního úseku s nástupem účinku 15-20 minut po dobu 3-8 hodin (7, 8, 21, 22). Nežádoucí účinky benzonatátu zahrnují nevolnost, závratě, bolesti hlavy, sedaci, somnolenci a v některých případech necitlivost jazyka. Některé z těchto systémové příznaky jsou obdobné jako pre-konvulzivní účinky systémové místní anestetické toxicita, která přerůst v poruchy vidění, svalové záškuby a třes (16, 19, 23). S dalším nárůstem výše terapeutické koncentrace, konvulzivní fáze může začít s generalizované tonicko-klonické epizoda, která se může zhoršovat do CNS deprese, což vede k respirační zástavě; navíc, tyto LAs mají dávce negativní účinky na kardiovaskulární soustavu, včetně vedení změny, hypotenze a srdeční zástava (19). Související příznaky mohou také nastat v důsledku nezamýšleného lokálního anestetického účinku v dutině jícnu. Když terapeutické dávky, podávaných jako jednorázové kapsle, je žvýkat, nebo drtit, tam je potenciál pro bronchospasmus, laryngospasmus, křeče a kardiovaskulární kolaps, který napodobuje systémové toxicity pozorované ve vysokých dávkách (6, 15, 19, 20).

úzké bezpečnostní rozpětí pro benzonatát bylo prokázáno případovými studiemi předávkování(13, 20, 22, 24). V několika publikovaných nad-požití případech, stejně jako těm, které byly pozorovány v naší kanceláři, jen malá hrst prášků byl dost způsobit záchvaty, srdeční příhody a smrti. Zajímavé je, produkt vložte vede k ne double up vynechanou dávku benzonatate a trvat jen maximálně 200 mg. Ve většině případů úmrtí (6, 10) jsou údaje o krvi neprůkazné nebo nedostupné, nicméně byly hlášeny případy úmrtí s koncentracemi v krvi 5 a 35 mg/L (9, 22). Pokud je podpůrná péče podávána rychle, může být intravenózní lipidová emulze (ILE) úspěšná při řešení některých případů toxicity benzonatátu (13, 20, 23, 25).

Rodičovský benzonatát byl detekován pouze screeningem V jednom z případů předávkování v naší kanceláři. Objevil se jako pozdní eluční sloučenina po trazodonu v základní obrazovce a byl kvantifikován referenční laboratoří pomocí tradiční metodiky HPLC. V tomto případě chybělo 20 tablet z předpisu, který nepatřil zesnulému. Nedostatek detekovatelné mateřské sloučeniny u jiných decedentů podporuje rychlou hydrolýzu, společný rys LAs na bázi esterů. Referenční laboratoř nezjistila benzonatate v sebevražedné předávkování s poznámkou a několik prázdných lahví léků nalezené na místě činu, včetně benzonatate, pomocí jejich tradiční metodiky; nicméně, zbývající toxikologie nepodpořil lék, příčina smrti jiných látek. BABA a odpovídající polyethoxy metabolity byly identifikovány ve vzorcích krve z tohoto zemřelého, stejně jako v několika dalších interních případech, kdy existuje podezření na nadměrné požití benzonatátu. Také kvalitativní identifikace benzonatátu byla v některých případech dosažena pomocí LC / MS/MS v důsledku zvýšené citlivosti ve srovnání s tradiční metodikou.

In-house analýza benzonatate kapsle získaných od dvou různých výrobců (Ascend Laboratoří a Zydus Léčiv), ukazují, že průměrné množství 7-9 opakujících se jednotek, se obecně očekávalo, ale není jednotná mezi výrobci, podobné zprávy v literatuře (7, 10, 20). Referenční standard pro benzonatát, dostupný od USP, je směs n-ethoxy analogových sloučenin s průměrnou molekulovou hmotností 612,23 g / mol (28). Zaměření pouze na sloučeninu n = 9 nemusí být účinné při určování přesné koncentrace, ani pouze 9-ethoxy složka nebude jediným přispěvatelem k množství metabolitu BABA. Evans a kol. prokázaly neschopnost metabolitu BABA blokovat napěťově řízené sodíkové proudy při 100 µM a mohou fungovat i jiné mechanismy; tento metabolit však bude nejlepším kandidátem pro detekci expozice benzonatátu (7, 21). Mohou být nezbytné další studie inhibice proudů sodíkových kanálů za použití vyšších koncentrací BABA, jakož i lepší pochopení účinků dalších metabolitů. Lidské studie srovnávající terapeutické koncentrace oproti koncentracím pozorovaným v posmrtné případů jsou nutné, aby s jistotou vyřešit případy, kde historie a činu, nemusí podporovat nadměrné požití benzonatate. Na pseudocholinesterase nedostatečné část populace může být náchylnější k zvýšené citlivosti tohoto kašel léky (16) protože snižuje schopnost rozpouštějí mateřské sloučeniny, a tudíž případné prodloužení zvýšil benzonatate činnosti. Problematické budou také případy, kdy jedna rozdrcená nebo rozbitá tobolka benzonatátu mohla způsobit laryngospazmus nebo podobnou reakci přecitlivělosti v ústní dutině.

v naší laboratoři probíhají snahy o ověření kvantitativní metody LC/MS/MS pro benzonatát a jeho hlavní metabolit BABA. Počáteční interní studie podporují tvrzení literatury, že stabilita může být u tohoto léku problematická (stejně jako u kokainu v plné krvi). Ještě náročnější je rychlý metabolismus řady n-ethoxy mateřské sloučeniny bez vhodné čisté standard pro kvantifikaci každé konkrétní molekulové hmotnosti. Vzhledem k rozdílům ve výrobě benzonatate a metabolických schopností uživatele, stejně jako forenzních laboratoří, aktuální neschopnost quantitate tato sloučenina, cílem tohoto dopisu je, aby se povědomí o toxikologických společenství, které mohou stále častěji setkat tento předpis produktu v běžných případech. Snad důvodem řídkých údajů o literatuře pro nadměrné požití benzonatátu (29) je neschopnost detekovat benzonatát a rozpoznat metabolity. Doporučení v upozornění na lékařský dopis naznačuje, že antitusika obsahující opioidy mohou být bezpečnější volbou (12). Na základě úzkého bezpečnostního rozpětí, nedostatku spolehlivých studií na lidech a neurčených Interních případů v Severní Karolíně čekajících na kvantifikaci, to může být logické hodnocení.