A. Mechanismus účinku a Obecné Popis

Alfa2-adrenergních receptorů-zprostředkované sedace a antinociception má byly přezkoumány (Bludiště a Regan, 1991; Bludiště a Tranquilli, 1991; Lamont a Tranquilli, 2002). Alfa2-agonisté stimulují centrální alfa2-adrenergních receptorů; nicméně, alfa2-adrenoceptoru výraz a funkce se zdá být druhově specifické, takže extrapolace mezi druhy obtížné (Ongioco et al., 2000). Tři odlišné lidské alfa2-adrenoceptoru geny nebo komplementární DNA byly klonovány a jménem alfa2-C10 (také známý jako alpha2A v předchozí farmakologické názvosloví), alfa2-C4 (nebo alpha2B), a alfa2-C2 (nebo alpha2C) podle jejich umístění na lidských chromozomů 10, 4 a 2 (Aanta et al., 1995), resp. Související alfa2-adrenergních receptorů podtypů byly klonovány z řadu dalších druhů, včetně krysa, myš, prase, vačice, a ryby, zatímco parciální cDNA sekvence pro bovinní a aviární alfa2-receptory byly identifikovány. Čtvrtý alfa2-adrenoceptoru bylo navrženo u potkanů (alpha2D); nicméně, to je myšlenka být druh homolog krysa alpha2A podtypu (Aanta et al., 1995). Studie na potkanech a myších ukázaly, že podtyp alfa2a je převládající a široce distribuovaný v mozku. V míše potkanů byly identifikovány podtypy alfa2a i alfa2c, přičemž alfa2a byl široce distribuován a alfa2c omezen hlavně na dorzální kořenové ganglie. V lidské míše však převládají podtypy alfa2a a alfa2b, přičemž podtyp alfa2c je zastoupen pouze řídce (Maze a Fujinaga, 2000). Lakhlani et al. (1997) mají detailní použití myš „hit and run“ genetický model popsat alfa2 receptorů podtypů; dva-část technika se skládá z „bít“ buněk s vloženou mutovaný gen a umožnění rekombinace akce „run“, tedy aktivaci vloženého genu.

Analgezie výsledky z kombinace přímé aktivace alfa2-adrenergních receptorů umístěných v míše, a sedativně-hypnotické účinky, aktivuje supraspinal alfa2-autoreceptors (alfa2-adrenergních receptorů na noradrenergních neuronů) v mozkovém kmeni (katecholaminergní jader pons A5, A6—také nazývaný locus ceruleus—a A7) (Stenberg, 1989). Spinální antinocicepce nastává, když jsou presynaptické alfa2 non-noradrenergní neurony (heteroceptory)v dorzálním rohu aktivovány norepinefrinem nebo exogenním alfa2-agonistou. Antinocicepce zahrnuje jak alfa2-autoreceptory v CNS, tak alfa2-heteroceptory v dorzálním rohu míchy. Když se tyto heteroceptors jsou aktivovány, Jít proteiny zprostředkovávají snížení příliv vápníku, což vede ke snížení uvolňování neurotransmiterů a/nebo neuropeptidy (např. glutamátu, vazoaktivní intestinální peptid, calcitonin gene-related peptid, substance P a neurotensin). Alfa2-heteroceptory jsou navíc umístěny postsynapticky na projekčních neuronech s širokým dynamickým rozsahem zaměřených primárními aferentními vlákny v dorzálním rohu. Ligand vazba na tyto receptory vyvolává neuronální hyperpolarizace prostřednictvím Gi-proteinu-spolu draslíkových kanálů a výsledky v postsynaptically spinální analgezie zprostředkované přes navlhčenou ascendentní nociceptivní přenos. Existují také důkazy, že supraspinální vazba alfa2-agonistů může nepřímo přispívat k spinálně zprostředkované antinocicepci zprostředkované alfa2-adrenoceptory (Pertovaara et al ., 1991).

alfa2-agonisté nejsou anestetika (i když v tomto ohledu mohou existovat druhové rozdíly), ani nejsou trankvilizéry v nejpřísnějším smyslu. Jako jediný sedativum/analgetické prostředky, alfa2-agonisté mají omezenou užitečnost při jakékoliv dávce; účinky jsou dávka-závislý, jako že podávání vysokých dávek prodlužuje sedace bez zvýšení analgezie. Běžně se používají samostatně jako sedativní / analgetická činidla v kombinaci s jinými anestetiky nebo podávány jako infuze s konstantní rychlostí ve velmi nízkých dávkách pro anxiolýzu/analgezii. Nejčastěji se používá alfa2-agonisty xylazinu, detomidine, medetomidin a romifidin, jsou nejúčinnější, když v kombinaci s opioidy nebo disociativní anestetika (viz Anestetika Kombinace, Oddíl VIII.B) (Booth, 1988b; Kastner, 2006; Lamont a Tranquilli, 2002).

mezi druhy je patrná výrazná změna citlivosti. Skotu jsou hlášeny být 10 krát více citlivé na xylazinu než koně nebo psi, ale jako citlivý na medetomidin jako psi, a stejně nebo méně citlivé na detomidine jako koně; moru jsou velmi odolné vůči všem alfa2-agonistů (Anglie a Clarke, 1996; Hall et al., 2001). Variace specificity pro alfa2 a alfa 1 receptory mohou vysvětlit některé pozorované klinické rozdíly. Xylazin má poměr vazby na receptor alfa2 / alfa 1 160; ve srovnání, poměr pro medetomidin, detomidine, a klonidin je 1,620, 260 a 220 (Virtanen, 1989), resp. Alfa2-agonistický klonidin, používaný primárně jako antihyperten-sive v lidské lékařské praxi, byl rozsáhle studován na zvířatech.

míra absorpce je podobná u všech klinicky používaných alfa2-agonistů. Na stejně dávkách, rozdíly mezi jednotlivými agenty existují především v délce působení, sedativní a analgetické vlastnosti, a to v rozsahu a významu vedlejší účinky. Mezi běžné kardiovaskulární vedlejší účinky patří bradykardie závislá na dávce (MacDonald a Virtanen, 1992; Ruskoaho a Leppäluoto, 1989; Venugopalan a kol., 1994). Mechanismus zahrnuje centrální, sympatické účinky při nižších dávkách a periferní vagální účinky při vyšších dávkách (MacDonald a Virtanen, 1992). Atrioventrikulární blok druhého stupně byl pozorován u psů (Vainio, 1989). Po podání medetomidinu obvykle dochází k přechodnému zvýšení krevního tlaku, které je přičítáno periferním účinkům alfa2, a následnému poklesu, který je pravděpodobně centrálně zprostředkován. Tento vzor byl pozorován u psů, chloralose-v narkóze kočky, pentobarbital-v narkóze krysy, a při vědomí spontánně hypertenzní (SHR) potkanů (Savola, 1989; Vainio, 1990; Venugopalan et al., 1994). Jiní hlásili nezměněný krevní tlak u opic cynomolgus při sedativních dávkách (Mann et al ., 1991) a ve ŠRÁMKU (Rusko a Leppäluoto, 1989). Srdeční výdej je snížen v důsledku zvýšení systémové vaskulární rezistence a snížení srdeční frekvence; to může být výhodné v přítomnosti hypertrofická kardiomyopatie a levé komory výtokové obstrukce (Lamont et al., 2002). Respirační suprese je variabilní a souvisí s pomocnými anestetiky (viz kombinace anestetik, bod VIII B). Hypoxémie je hlášena u ovcí, ale incidence je vysoce variabilní a závisí na individuálních nebo plemenných faktorech (Kastner, 2006).

Mezi další časté nežádoucí účinky patří: snížené uvolňování inzulínu, diuréza a polyurie (Greene a Thurmon, 1988; Hsu a kol., 1986); snížení gastrointestinální motility možná kvůli lokalizované inhibice uvolňování acetylcholinu (Greene a Thurmon, 1988; Hsu, 1982); a trombastenii (Haskins, 1992; Venn et al., 2001); inhibice antidiuretického hormonu, antagonismus renálního tubulárního účinku a zvýšená glomerulární filtrace vedoucí ke zvýšenému výdeji moči (Maze et al ., 1997; Miller a kol., 2001; Saleh a kol., 2005); hypotermie (MacDonald a Virtanen, 1992; MacDonald a kol., 1989; Vainio, 1989); zvracení, zvláště u koček, a občasné svalové záškuby (Vainio, 1989); potlačena sekrece žaludeční u potkanů (Savola et al., 1989); hormonální změny, včetně přechodných změn hladin GH, testosteronu, prolaktinu a folikuly stimulujících hormonů.

Medetomidine, dexmedetomidine, and detomidine are all imidazole derivatives; inhibition of steroidogenesis by imidazoles is well-described (see Section II.E). In dogs, basal cortisol levels decrease and the cortisol response to ACTH is blunted 3 hours after dexmedetomidine administration (Maze et al., 1991). Medetomidine and detomidine inhibit aldosterone, corticosterone, and cortisol release in porcine adrenocortical cells; medetomidine, dexmedetomidine, and atipamezole inhibit mitochondrial cytochrome P450(11beta/18), unrelated to their alpha2-adrenoceptor actions (Jager et al., 1998). Na druhé straně adrenální steroidogeneze nebyla ovlivněna u koní sedovaných detomidinem (Raekallio et al ., 1991), lidé sedativní dexmedetomidinem (Venn et al., 2001) a fretky (Mustela putorius furo) sedované medetomidinem (Schoemaker et al., 2003).