Stárnutí
účinky kalorické restrikce na prodloužení života a oddálení nástupu věk související onemocnění v různých druhů, včetně potkanů, myší, ryby, mouchy, červi, a kvasinky, byly demonstrated8. Molekuly a buněčné signály, které jsou základem těchto účinků, však zůstávají nepolapitelné. Intenzivní úsilí ukázalo, že ketogenní strava přispívá k delší životnosti, podobně jako omezení kalorií13. Cirkulující β-HB je většinou výrazně zvýšil metabolitu během kalorického omezení a ketogenní diety, zvýraznění β-HB jako antiaging metabolite11.
Opravdu, β-HB doplnění prodlužuje životnost C. elegans o 20% prostřednictvím DAF-16/FOXO a SKN-1/Nrf drah a regulace stárnutí a longevity14. U savců β-HB snižuje senescence asociovaný sekreční fenotyp (SASP)a stárnutí vaskulárních buňek15. Navíc ketogenní strava významně prodloužila střední životnost myší a vedla k zachování fyzické funkce věku mice13. Dále bylo hlášeno, že cyklická ketogenní strava snižuje úmrtnost ve středním věku a zlepšuje výkon paměti ve věku mice16.
přeprogramování věku a epigenetické omlazení přispívají ke zvýšení délky života a zlepšení omlazení věkových a věkových charakteristik17. Objevily se studie regenerativní medicíny, které připravily cestu pro nové terapeutické intervence pro taková onemocnění spojená s věkem. Ačkoli mnoho studií o ketogenní stravě a jejích terapeutických účincích v regenerativní medicíně během stárnutí a konkrétně u neurodegenerativních onemocnění je i nadále Publikováno, molekulární mechanismus ketonových těl nebyl dosud důkladně prozkoumán. Ketogenní strava vykazovala neuroprotektivní účinek na centrální nervový systém (CNS) prostřednictvím regenerace ischiatických nervů18. Ketogenní dieta také obnovena oligodendrocyte integrity a zvýšená myelinizace CNS v myších Pelizaeus-Merzbacher onemocnění model19. Kromě toho exogenní β-HB zlepšila homeostázu kmenových buněk a funkci střevních kmenových buněk aktivací Notch signalizace, která je klíčovou signální osou pro regeneraci tkání20. Β-HB a ketogenní diety lze tedy považovat za důležité mediátory s regeneračním potenciálem, které mají také schopnost zpomalovat fenotypy spojené se stárnutím.
rakoviny
stárnutí je nejvýznamnějším rizikovým faktorem ve vývoji rakoviny, která je hlavní příčinou lidské smrtelnosti21. Rakovinné buňky mají významné změny v metabolismu, což má za následek zvýšené hladiny mitochondriálních reaktivních druhů kyslíku (ROS), jako je O2− a H2O2. Rakovinné buňky se raději přepněte do aerobní glykolýzy, známý jako Warburg efekt, kompenzovat mitochondriální dysfunkce indukované zvýšení ROS levels22. Snížení dostupnosti glukózy pro rakovinné buňky tedy nabízí terapeutickou možnost. Nedávná studie naznačuje, že ketogenní strava zvyšuje terapeutickou odpověď rakovinných buněk prostřednictvím selektivního metabolického oxidačního stresu23. Jiné studie na zvířatech podporují, že ketogenní strava inhibuje progresi primárního nádoru24 stejně jako systémové metastázy25, 26. Chronický příjem sacharidů-bohaté západní stravy má za následek vysoké inzulinu a inzulín-jako růstový faktor (IGF-1) v krvi, podpora nádorových buněk proliferation27. Kromě toho, že rakovinné buňky byly hlášeny na zvýšení jejich závislost na glukózy v krvi v reakci na poptávku pro rychlý růst buněk, a jiné studie naznačují, že glukóza může mít přímý nebo nepřímý účinek na proliferaci nádorových buněk. Bylo opakovaně hlášeno, že ketogenní diety s omezeným obsahem sacharidů obohacené o tuky potlačují rakovinu prsu28. Kromě toho bylo hlášeno, že ketonová těla používaná jako zdroj paliva potlačují proliferaci rakovinných buněk. Zejména, výzkumníci poukázal na vyšší výskyt rakoviny prsu u jedinců s diabetem a obezitou, což potvrzuje, že low sacharidů dieta může omezit nádor growth29. Vzhledem k dopadu sacharidů na podporu rakoviny prsu má ketogenní strava potenciál kontrolovat nebo snižovat riziko vzniku rakoviny prsu. Jiné studie také uvádí, že ketogenní dieta může být užitečné zejména v léčbě mozkových cancer30,31, jako u pacientů s nejčastější a agresivní formou rakoviny mozku, glioblastom multiforme, ukázala významné zlepšení po přijetí ketogenní diet32. I když to nemusí významně ovlivnit progresi onemocnění v pokročilé a terminální rakoviny, ketogenní dieta je bezpečná a má potenciál zlepšit kvalitu života u pacientů s rakovinou, v kombinaci s radiací nebo jiných ověřených protinádorové therapies33,34. Výše uvedené důkazy naznačují, že tyto terapie by měly být dále zkoumány, aby se prozkoumaly ketony jako potenciální adjuvantní terapeutika s minimální toxicitou.
neurologické poruchy
jak se průměrná délka života zvyšuje u populace, mnoho starších lidí trpí neurologickými poruchami, jako je epilepsie a demence35. Nedávná zjištění ukázala, že pacienti s epilepsií mají vyšší riziko demence, zejména Alzheimerovy choroby36. Nadměrná mozková aktivita u pacientů s epilepsií způsobuje záchvaty. Záchvaty léky jsou účinné pouze u některých pacientů s epilepsií, zatímco jiní nereagují na léky nebo nežádoucí účinky. Podle mnoha zpráv vede ketogenní strava s vysokým obsahem tuku a nízkým obsahem sacharidů k významnému zlepšení u neléčitelných epileptických dětí. Ketogenní strava jako primární léčba snížila epileptické záchvaty o více než polovinu, a proto byla celosvětově používána pro nevyléčitelnou dětskou epilepsi37, 38. Další zprávy navíc zdokumentovaly zlepšení epilepsie a dalších neurologických onemocnění u pacientů, kteří dodržují ketogenní dietu39, 40. Zajímavé je, že ketony byly hlášeny ke změně střevní mikroflóry, aby se zabránilo a spontánní záchvaty tonicko-klonické záchvaty prostřednictvím modulace hippocampu GABA/glutamát ratios41.
Alzheimerova choroba je nejčastějším neurodegenerativním onemocněním spojeným s věkem a vyžaduje účinnou terapeutickou strategii kvůli rostoucí socioekonomické zátěži. Periferní stárnutí způsobené zánětem, zkosením imunitních buněk, stárnutím a infekcí dále podporuje výskyt a progresi Alzheimerovy choroby42. Tato progresivní onemocnění je charakterizováno tím, zamotání v mozku a hromadění β-amyloidní plaky, které jsou známé markery Alzheimerovy choroby a jsou si myslel, že poškodit paměť. Studie na zvířatech ukázaly, že β-HB může potenciálně snížit amyloidních plaků, a tím, mechanismy ke zvýšení hladiny β-HB v krvi prostřednictvím ketogenní dieta, suplementace KEs, nebo střední řetězce triglyceridů (MCT oleje), jsou potenciálně relevantní pro Alzheimerovy choroby terapie. Kromě toho, rostoucí keton úrovně v důsledku dietní manipulace s KEs nebo MCT olej bylo prokázáno, že zlepšení některých Alzheimerovy choroby symptoms43,44,45,46,47.
K posouzení účinku ketogenní dieta na výkonu motoru, dvě transgenní myší linie, APP/PS1 myší (model ukládání amyloidu) a Tg4510 myší (model tau depozice), byly used44. Modelové myši krmené ketogenní dietou po dobu tří měsíců vykazovaly významně lepší výkon při testování chování rotarodů než u kontrolní skupiny nezávislé na genotypu. Údaje ukazují, že ketogenní diety mohou hrát důležitou roli při zvyšování motorického výkonu u myších modelů44.
Parkinsonova choroba je neurodegenerativní porucha charakterizovaná ztrátou nigrostriatálních dopaminergních neuronů doprovázených mitochondriální respirační nedostatečností48. Ketogenní diety jsou zkoumány jako potenciální doplňkové terapie pro Parkinsonovu chorobu kvůli jejich ochranným účinkům na mozek a nervový systém, jak je popsáno u Alzheimerovy choroby a epilepsie. Bylo prokázáno, že ketogenní diety chrání neurony substantia nigra před neurotoxicitou 6-hydroxydopaminu u zvířecích modelů potkanů48. 1-Methyl-4-fenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine (MPTP) je neurotoxin, který způsobuje dopaminergní neurodegeneraci a mitochondriální nedostatek připomínající Parkinsonovu nemoc. V modelu myší Parkinsonovy choroby vyvolané MPTP byla dopaminová neurodegenerace způsobená MPTP částečně chráněna infuzí ketonových těl. Injekce β-HB do myší titul částečnou ochranu proti dopaminu neurodegeneraci a motorickými nedostatky vyvolané MPTP49. Tak, infuze ketolátek nebo přijetí ketogenní dieta chráněny proti poškození nervů a zlepšení motorické funkce u Parkinsonovy zvířat models48,49, což naznačuje, že další zkoumání potenciálu pro takové léčby u pacientů s Parkinsonovou nemocí.
Kardiovaskulárních onemocnění
Obezita je spojena s kardiovaskulární onemocnění a vede k metabolickým komplikacím, jako je inzulín resistance50. Bylo hlášeno, že ketogenní diety snižují váhu účinněji než omezení čistých kalorií nebo nízkotučné diety51, 52, 53. Kromě úbytku hmotnosti ketogenní diety snižují hladiny triglyceridů, LDL cholesterolu a glukózy v krvi a zvyšují hladiny HDL cholesterolu52, 54. Další výhodou je, že tento typ stravy pomáhá jednotlivci cítit se méně hladový a inhibiční účinky ketózy mohou také pomoci jednotlivcům konzumovat méně kalorií55. Low-sacharidů, ketogenní diety jsou často cvičil ztratit nebo udržení váhy, ale metabolické účinky dlouhodobá expozice tento typ stravy zůstávají kontroverzní, jako prodloužený příjem ketogenní dieta snižuje citlivost na inzulín a snižuje glukózu tolerance56. Tyto výsledky mohou rychle zvrátit účinky obezity. Proto je přerušovaná ketogenní strava považována za účinnou při snižování obezity.
metabolický syndrom, včetně glukózové intolerance a diabetu 2. typu, je spojen s stárnutím57. Ukázalo se, že ketogenní strava zlepšuje kontrolu glykémie a diabetické komplikace u pacientů s diabetem 1. a 2. typu. Tito pacienti byli schopni zastavit nebo snížit své léky na cukrovku konzumací ketonů, snížením hmotnosti a snížením triglyceridů a krevního tlaku58,59, 60. U potkanů, údržba ketogenní dieta na 8 týdnů, snížení citlivosti na periferní inzulinovou a glukózovou toleranci; nicméně, návrat k normální chow dietě po ketogenní dieta vyústil v dramatický zvrat z těchto účinků. Dlouhodobé udržování ketogenní stravy tedy negativně ovlivňuje homeostázu glukózy, ale tento účinek lze rychle zvrátit po ukončení ketogenní diety56. Lze tedy předpokládat, že přímá konzumace ketonových těl, konkrétně β-HB, je účinnějším způsobem kontroly metabolického syndromu.
nealkoholické tukové onemocnění jater (NAFLD), které je také běžné u starších osob, úzce souvisí s diabetem typu 2, metabolickým syndromem a obezitou. Jedinci s NAFLD mají nadbytek intrahepatálních triglyceridů. Ketogenní dieta významně snižuje jaterní triglyceridů u pacientů s NAFLD ve srovnání s kalorií restriction61, a další zpráva prokázala zlepšení NAFLD u pacientů, kteří přijali ketogenní diet62,63.
molekulární cíle β-HB
přínos ketogenní stravy je nyní dobře pochopen zvýšením vědecké podpory. Být více než jen metabolit, β-HB má schopnost spouštět a řídit různé signalizační události s důsledky pro mnoho metabolických onemocnění. Má však široké spektrum cílů na molekulární úrovni a hlavními molekulárními cíli jsou inflammasom NLRP3, proteiny vázající RNA a receptory spojené s G proteinem (obr. 3). Kromě toho byl β-HB také identifikován jako epigenetický modifikátor, který může cílit na DNA a histony. Například β-HB je endogenním inhibitorem mnoha proteinových deacetyláz (Hdac) a β-hydroxybutyrylačním modulátorem (obr. 3), což je nový typ epigenetického regulačního mechanismu. Tedy, jasné pochopení souvislostí mezi β-HB metabolismus a epigenetika by poskytnout způsob, jak rozvíjet nové farmakologické intervence pro zlepšení různých patologických stavů.
β-HB přímo nebo nepřímo působí na mnoho buněčných proteinů v různých organel. β-HB působí jako agonista nebo antagonista dvou GPCRs FFAR3 a HCAR2 v plazmatické membráně. β-HB se přímo váže na hnRNP A1 pro regulaci stability Oct4 mRNA. β-HB potlačuje zánět inhibicí tvorby nrlp3 inflammasomu nebo jeho aktivity. Konkrétně β-HB také reguluje jaderné proteiny. β-HB je inhibitor HDAC, který také reguluje histony a p53 prostřednictvím β-hydroxybutyrylace.
Histone deacetylases
Zvýšení β-HB pomocí půstu nebo omezení kalorií za následek globální histonů acetylace u myší prostřednictvím inhibice třídy I Histone deacetylases (HDACs) (HDAC1, 2, 3 a 8), které jsou také nazývány sirtuins a tvoří rodinu proteinů, které regulují age-associated gene expression64,65. Inhibice HDACs β-HB upregulated výraz Foxo3a a MT2 genů, které kódují oxidační odolnost vůči stresu factors65. Kromě toho β-HB zabránil retrakci mikrogliálního procesu a depresivnímu chování inhibicí HDAC. β-HB-indukované rozvětvení a Akt aktivaci mikroglie zrušeno HDAC aktivitu, což má za následek další snížení zánět v microglia66. Butyrát je karboxylová kyselina s krátkým řetězcem produkovaná ve střevě. Nedávné studie uvádějí, že strukturálně a funkčně podobný butyrát inhibuje HDAC účinněji než β-HB. V modelech na hlodavcích, suplementace butyrát indukuje expresi metabolicky důležitých genů, které mohou zvýšit citlivost na inzulín spojené s augmented energie expenditure67. To zahrnuje peroxisome tiazolidindionom-activated receptor gamma coactivator 1-alfa (PGC1-α), karnitin palmitoyltransferase 1B (CPT1b), mitochondriální sirtuins, superoxide dismutase 2 (SOD2), a catalase68.
g Protein-coupled receptors
β-HB bylo hlášeno, že se váže přímo na receptor 2 hydroxykarboxylové kyseliny (HCA2). HCA2 je receptor spojený s G proteinem s vysokou afinitou (GPCR), což je receptor pro kyselinu nikotinovou s poloviční maximální účinnou koncentrací (EC50) 0,7 mM69. Jako GSK256073, selektivní agonista HCA2, snižuje hladiny FFA prostřednictvím inhibice lipolýzy a glukózy v typ 2 diabetes70, β-HB může také snížit FFA a glukózy v krvi prostřednictvím opatření, jako HCA2 agonista inhibuje aterogenní aktivitu.
exprese HCA2 není omezena v adipocytech, ale je také exprimována na neutrofilech a rezidentních makrofágech i v mozku. V modelu mrtvice bylo zjištěno, že HCA2 je nutný pro neuroprotektivní účinek β-HB a ketogenní stravy, protože tento účinek je ztracen u hca2 – / – myší. Dále je známo, že aktivace hca2 vyvolaná ketogenní dietou dodává neuroprotektivní signály nezánětlivou infiltrací makrofágů do ischemického mozku. β-HB, přes jeho HCA2 agonistickou aktivitu, vyvolaný neuroprotektivní fenotyp, jako monocyty a makrofágy spoléhat na prostaglandin D2 (PGD2) produkce cyklooxygenázu 1 (COX1) a krvetvorbu PGD2 synthase71. Mechanicky, PGD2 vydané monocyty a makrofágy zprostředkovává neuroprotektivní účinek HCA2 řešení zánětu a inhibice IkB kinázy (IKK) a NF-kB, což jsou klíčoví hráči v ischemické poškození mozku.
dalším receptorem β-HB je receptor FFA 3 (FFAR3, GPR41), který řídí výdej energie těla za účelem udržení metabolické homeostázy. Aktivované mastné kyseliny s krátkým řetězcem (SCFAs) a β-HB, který je produkován v játrech při hladovění, tento receptor inhibuje N-typu vápník kanálů a moduluje aktivitu sympatických neuronů přes signalizační kaskádu, která zahrnuje β a γ podjednotky své spojený G bílkovin fosfolipázy C (PLC) a MAP kináz, jako jsou ERK. Proto může tento faktor regulovat výdej energie prostřednictvím svých účinků na kontrolu srdeční frekvence sympatického nervového systému. β-HB potlačila aktivitu sympatického nervového systému antagonizací FFAR3 během hladovění nebo diabetických stavů72.
RNA-vazebných bílkovin
β-HB přímo váže několik RNA-vazebné proteiny, včetně heterogenní jaderné ribonucleoprotein A1 (hnRNP A1), splicing faktor prolin a glutamin bohaté (SFPQ) a RNA-vazebný protein FUS/TLS. hnRNP A1 je dominantním vazebným partnerem β-HB ve vaskulárních buňkách, jako jsou buňky endotelu a hladkého svalstva15. Upregulace cirkulujícího β-HB zpomaluje postup stárnutí myší tím, že zabraňuje stárnutí cévních buněk. Kromě toho, hnRNP A1 znepřátelil buněčné senescence a SASP přes stabilizaci Oct4 a Sirt1 mRNAs15,73. Kromě toho, konstitutivní snížení úrovně a činnosti hnRNP A1 nebo A2 u stárnoucích fibroblastů je obvykle doprovázeno zvýšením hladiny p16 (INK4a) izoformy, což je primární stárnutí marker74. Kromě toho jsou SFPQ a FUS také vysoce spojeny s neurodegenerativním onemocněním spojeným s věkem a amyotrofickou laterální sklerózou75, 76.
NLRP3
i Když četné studie ukázaly, že omezení kalorií nebo ketogenní dieta snižuje oxidační stres a zánět, vliv β-HB-zprostředkované vrozený imunitní reakci zůstává unclear77. β-HB potlačuje aktivaci NOD-, LRR – a pyrin domény obsahující protein 3 (NLRP3) inflammasome tím, že brání K+ eflux a snížení apoptózy-associated speck-like protein s kaspázy-nábor domény (ASC) oligomerization a smítko formation78. Zajímavé je, že S-β-HB, chirální enantiomer β-HB, vykazuje podobné inhibiční kapacitu, ale strukturně příbuzné molekuly, jako Akaki, butyrát a acetát, nebránily NLRP3 activity78. Kromě toho, NLRP3 inflammasome inhibice nespoléhá na uncoupling protein-2 (UCP2), sirtuin-2 (SIRT2), GPCR FFAR3, nebo HCAR2, které byly popsány jako cílové molekuly β-HB. Tato pozorování naznačují, že k potlačení zánětu omezením kalorií nebo ketogenní dietou dochází prostřednictvím upregulace β – HB cílení nrlp3 inflammasome78.
β-hydroxybutyrylation
β-hydroxybutyrylation, nový typ modifikace histonů, byla hlášena jako epigenetické regulační mark obohacený aktivní gen promoters79. Čtyřicet čtyři nonredundant β-hydroxybutyrylation stránek na lysinových zbytků histonů byly ověřeny v lidské a myší buňky, nabízí vhled do nové epigenetické regulační mark, který řídí rozmanité genové exprese ve spojení s omezení kalorií nebo ketogenní diet79. Tato studie rovněž ověřila, že β-hydroxybutyrylation je jedním z posttranslační modifikace p53, který je jedním z nejvíce široce studoval nádor potlačující a je také velmi spojena s senescence a apoptóza. ukázalo se, že aktivita p53 je jemně vyladěna různými posttranslačními modifikacemi, včetně acetylace, methylace, fosforylace, ubikvitinace, sumoylace a neddylace. β-hydroxybutyrylace je pozorována v acetylačních místech u lysinů 120, 319 a 370 p53. Protože β-hydroxybutyrylace konkuruje acetylaci na p53, zvýšení β-HB v důsledku omezení kalorií nebo ketogenní stravy by snížilo acetylaci p53, což by ovlivnilo aktivitu p53.80. Dále byla na histonech identifikována β-hydroxybutyrylace, která nabízí také nový typ regulace chromatinu79.
tyto výsledky naznačují, že epigenetické a posttranslační modifikace zprostředkované β-HB mohou hrát rozhodující roli při regulaci genové exprese a přenosu signálu (obr. 3, 4). I když regulace β-hydroxybutyrylation a enzymy, které se účastní tohoto procesu jsou jasné, nedávná zpráva ukázala, že Sirt3 je klíčový enzym podílející se na de-β-hydroxybutyrylation z HDAC81. Další charakterizace cílů a regulátorů β-hydroxybutyrylace by mohla nabídnout nový přístup k odhalení molekulárních mechanismů β-HB ve spojení s omezením kalorií a ketogenní dietou.
Cílové molekuly a buněčné signalizace β-HB jsou spojeny s procesem stárnutí, které urychlují stárnutí a zánět. β-HB zpomaluje stárnutí prostřednictvím inhibice HDAC, exprese Oct4 zprostředkované hnRNP A1 a β-hydroxybutyrylace na p53. Kromě toho β-HB potlačuje zánět inhibicí NLRP3 nebo aktivací HCAR2 a snižuje příspěvek k onemocněním spojeným se stárnutím.
Pohledy
kromě toho působí jako alternativní zdroj energie, β-HB je také účinný metabolit, který reguluje buněčné signály o cílení rozmanité biomolekul. β-HB je malá molekula, která může snadno projít skrz buněčné membrány a kolují po celém těle v cévách, a to i dosažení mozku přes hematoencefalickou bariéru (BBB). Tato funkce poskytuje výhodu β-HB oproti jiným existujícím lékům pro léčbu neurologických onemocnění. Kromě toho β-HB také dosahuje průchodu přes buněčné membrány a reguluje proteiny v různých buněčných organelách. β-HB ovlivňuje signální faktory, včetně GPCRs v cytoplazmě, histonů v jádře, a HDACs, hnRNP A1, a p53 v cytoplasmě. Četné studie uvádějí, že β-HB zlepšuje neurodegenerativní onemocnění a kardiovaskulární onemocnění související se stárnutím. K dnešnímu dni, ketogenní dieta se používá k úlevě od příznaků onemocnění, jako je rakovina, metabolický syndrom, kardiovaskulární onemocnění, neurodegenerativní onemocnění, jako adjuvantní léčebné prostředky. Validace v dalších hloubkových studiích stanoví β-HB jako novou terapeutickou možnost pro tyto stavy. Kromě toho použití tohoto faktoru jako terapie vyžaduje optimalizaci terapeutické dávky β-HB prostřednictvím farmakokinetických studií in vivo. Protože individuální rozdíly, aby bylo obtížné kontrolovat optimální cirkulaci β-HB úrovně tím, že omezení kalorií nebo ketogenní dieta, je nutné rozvíjet nastavitelné možnosti léčby, jako KE správy. Protože náhlé změny cirkulujícího β-HB mohou narušit energetickou homeostázu, chirální enantiomer s-β-HB může nabídnout potenciální možnost pro terapeutika, protože tuto molekulu nelze použít jako alternativní energetický metabolit. Kromě toho s-β-HB není spotřebován fyziologickým systémem a poločas s-β-HB v oběhu je delší než poločas β-HB. Jako β-HB zmírňuje různé věk-související příznaky onemocnění a stárnutí fenotypy přes různorodé a dosud neznámé molekulární mechanismy, hodnocení β-HB a/nebo s-β-HB jako terapeutické činidlo, je důležitý přístup pro léčbu stárnutí populace.